单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第六章,药品生产管理,第六章药品生产管理,第一节 药品生产概述,一、药品生产,（一）药品生产的概念和分类,将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程,a.,原料药的生产,b.,制剂的生产,化学合成,天然药物中提取,DNA,重组,第一节 药品生产概述一、药品生产化学合成,成本高,卫生要求严格,专业性和综合性,产品质量要求高,生产管理法制化,(,二,),药品生产的特点,成本高(二)药品生产的特点,二、药品生产企业,生产药品的专营企业或者兼营企业,二、药品生产企业,世界制药工业的发展概况,制药工业的产值,1951-1980,年，药品总产值,29,-,773,亿美元，增长,25.7,倍,1985,年，世界制药工业总产值1000亿美元,1993,年，欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值达993亿美元，占40%，美国占31%，日本19%，这,18个,国家的产值占世界制药工业总产值,90%,，共计2480亿美。,世界制药工业的发展概况 制药工业的产值,世界制药工业的发展概况,制药工业的规模,80,年代中期，世界制药工业1万家左右,1984,年，美国 933家，从业人员16.23万人；,日本1252家，从业人员17.62万人；,欧洲8国2705家,从业人员34.84万人,80,年代后期，制药企业的数量逐渐减少，但规模不断扩大，1996年美国仅有600家左右的制药企业。,世界制药工业的发展概况制药工业的规模,世界制药工业的发展概况,少数跨国公司药品销售额在世界药品市场的占有比例不断增加,1984,年，前,25,位跨国公司药品销售额达,411.32,亿美元，占世界药品销售额,41.1,%,；,2000,年，前,20,位跨国公司药品销售额达,2308.8,亿美元，占世界药品销售额,62.7,%。,世界制药工业的发展概况少数跨国公司药品销售额在世界药品市场的,全球,500,强内：制药企业共有,12,家,500,强,500,强,国,家,2003,年营业,收入,利,润,利润,资产,资产排序,排序,（百万,美元）,（百万美元）,排序,（百万,美元）,500,强,行业内,500,强,行业,77,PFIZER,（辉瑞）,美国,45,950,3,910,55,5,116,775.00,113,1,92,JOHNSON&JOHNSON,（强生）,美国,41,862,7,197,21,2,48,263.00,198,3,114,GLAXOSMITHKLINE,（葛兰素史克）,英国,35,051,7,350,19,1,42,918.60,215,5,193,NOVARTIS,（诺华）,瑞士,24,864,5,016,36,4,49,317.00,194,2,205,ROCHE GROUP,（罗氏）,瑞士,23,213,2,282,110,10,48,097.40,200,4,222,MERCK,（默克）,美国,22,486,6,831,22,3,40,587.50,225,6,239,BRISTOL-MYERS SQUIBB,（施贵宝）,美国,20,894,3,106,75,6,27,471.00,295,9,248,AVENTIS,（安万特）,法国,20,162,2,151,114,11,35,666.60,243,7,254,ABBOTT LABORATORIES,（雅培）,美国,19,681,2,753,88,8,26,715.30,301,10,269,ASTR12AZENECA,（阿斯利康）,英国,18,849,3,036,78,7,23,573.00,322,11,330,WYETH,（惠氏）,美国,15,851,2,051,118,12,31,031.90,273,8,433,ELI LILLY,（礼来）,美国,12,583,2,561,96,9,21,678.10,335,12,全球500强内：制药企业共有12家 500强500强国 家,我国药品生产企业概况,我国可生产原料药,24,大类、,1300,余种,西药制剂,4000,多个品种,2010,年,1-11,月， 我国医药工业实现现价工业生产总值,11239.53,亿元，去年同期,8895.69,亿元，同比增长,26.35%,。,我国药品生产企业概况我国可生产原料药24大类、1300余种,国有经济和集体经济实现累计销售收入,545.82,亿元，占医药工业比重,5.08%,，私营经济销售收入,4376.77,亿元，占医药工业比重,23.19%,，股份制经济销售收入,878.22,亿元，占医药工业比重,40.77%,，,外商和港澳台投资经济销售收入,3072.75,亿元，占医药工业比重,28.62%,。,国有经济和集体经济实现累计销售收入545.82亿元，占医药,医药工业大而不强,企业数量：,6731,家,特大型制药企业,：,0.13,大型制药企业：,5.4,中型制药企业：,16.83,小型制药企业：,77.64,医药工业大而不强,医药企业缺乏自主知识产权的药品,建国以来生产的,3000,多种西药中，,99,是仿制药,837,种新药中，,97.4,是仿制的，而且其中,60,还处于专利保护期,医药企业缺乏自主知识产权的药品,中国企业,500,强中：医药企业共,16,家,500,强排名,企业名称,营业收入（万元）,38,中国华源集团有限公司,4,102,871,61,上海复星高科技（集团）有限公司,2,696,921,98,上海医药（集团）有限公司,1,812,538,147,中国医药集团总公司,1,238,571,171,广州医药集团有限公司,1,031,377,177,天津市医药集团有限公司,1,011,511,239,哈药集团有限公司,727,719,245,南京医药产业（集团）有限责任公司,716,518,253,华北制药集团有限责任公司,700,869,292,太极集团有限公司,589,700,333,新华鲁抗药业集团有限责任公司,516,070,458,东北制药集团有限责任公司,349,594,459,重庆医药股份有限公司,349,121,466,天津药业集团有限公司,344,422,469,杭州华东医药集团有限公司,339,566,474,江西省医药集团公司,334,178,485,巨化集团公司,322,027,中国企业500强中：医药企业共16家 500强排名企业名称营,第二节 药品生产法制管理,准入管理,行为规则,法律责任,第二节 药品生产法制管理准入管理行为规则法律责任,一、药品生产的准入管理,（一）开办药厂生产企业的必备条件,1,、取得,药品生产许可证,一、药品生产的准入管理（一）开办药厂生产企业的必备条件,2,、,GMP,证书,2、GMP证书,3,、必须具备以下条件,a.,药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。,b.,适应生产的厂房、设施和卫生环境。,c.,具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员、仪器设备。,d.,具有保证药品质量的规章制度,。,3、必须具备以下条件,申办人,省级,药品监督管理部门,申办人完成筹建,省级药品监督管理部门,药品生产许可证,工商行政管理部门,省级药品监督管理部门,营业执照,GMP,认证证书,申请筹建,30,个工作日审查，同意,申请许可证,30,个工作日组织验收，合格的,办理登记注册,申请,GMP,认证,申办人省级药品监督管理部门申办人完成筹建省级药品监督管理部门,二、药品生产的行为规则,（一）药品生产遵循的依据和生产记录规定,按,国家药品标准,和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。,生产记录完整、准确。,中药饮片按国家药品标准炮制，没有规定的按,省级,药品监督管理部门制定的,炮制规范,进行炮制。,二、药品生产的行为规则,第六章-药品生产管理ppt课件,（二）对生产药品原料、辅料的要求,生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求，并必须,从具有药品生产、经营资格的企业购进,（未实施批准文号管理的中药材、中药饮品除外）。,（二）对生产药品原料、辅料的要求,（三）关于药品生产检验的规定,药品生产企业必须对其生产的药品进行,质量检验,；不符合国家标准或者不按照省级药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。,（三）关于药品生产检验的规定,（四）关于药品委托生产的规定,是指持有药品证明文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。,疫苗、血液制品,和,国务院药品监督管理部门规定的其他药品,，,不得委托生产,。,（四）关于药品委托生产的规定,三、法律责任,1,、,未取得,药品生产许可证,生产药品的,，予以取缔，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额,二倍以上五倍以下,的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。,2,、,生产假药的,，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额,二倍以上五倍以下,的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节严重的，吊销,药品生产许可证,；构成犯罪的，依法追究刑事责任。,3,、,生产劣药的,，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额,一倍以上三倍以下,的罚款；情节严重的，责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销,药品生产许可证,；构成犯罪的，依法追究刑事责任。,三、法律责任1、未取得药品生产许可证生产药品的，予以取缔,4,、从事生产假药及劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员,十年内,不得从事药品生产活动。对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。,5,、,未按照规定实施,药品生产质量管理规范,的,，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销,药品生产许可证,。,6,、药品的生产企业,从无,药品生产许可证,、,药品经营许可证,的企业购进药品的,，责令改正，没收违法购进的药品，并处违法购进药品货值金额,二倍以上五倍以下,的罚款；有违法所得的，没收违法所得；情节严重的，吊销,药品生产许可证,。,4、从事生产假药及劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责,7,、擅自委托或者接受委托生产药品的，对委托方和受托方均按照生产假药给以处罚。,8,、从重处罚：,a.,以麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品冒充其他药品，或者以其他药品冒充上述药品的；,b.,生产、销售以孕产妇、婴幼儿及儿童为主要使用对象的假药、劣药的；,c.,生产、销售的生物制品、血液制品属于假药、劣药的；,d.,生产、销售、使用假药、劣药，造成人员伤害后果的；,e.,生产、销售、使用假药、劣药，经处理后重犯的；,f.,拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品的。,7、擅自委托或者接受委托生产药品的，对委托方和受托方均按照生,第三节 药品生产质量管理,一、药品生产质量管理基础知识,（一）质量和质量管理,质量,：一组固有特性满足要求的程度,质量管理,：在质量方面指挥和控制组织的协调活动。,（二）药品生产质量管理,在药品生产过程中进行,全过程的,管理控制,第三节 药品生产质量管理一、药品生产质量管理基础知识,二、药品生产质量管理规范,（一）药品生产质量管理规范概述,1,、发展概述,全称“,Good manufacturing practice”,，,GMP,是在药品生产,全过程,实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。,二、药品生产质量管理规范,GMP,的产生,美国食品、药品和化,妆品法在,1906,年的诞生,1938,年,对,FDCA,进行修改,1962,年,FDCA,重大修改,二十世纪初，美国社会上,出现的食品和药品生产的,不良行径被新闻界曝光，,导致食品、药品、化妆品,法案（,Food, Drug, and,Cosmetic Act),产生,1937,年田纳西州，,磺胺酏剂事件,300,多人肾衰,107,人死亡,二十世纪五十年代后期，,“反应停”事件,六年间，先后在,28,个国,家发现海豹肢畸形胎儿,12000,余例,一系列重大药难事件是,GMP,的催生剂,GMP的产生美国食品、药品和化1938年1962年二十世纪初,GMP,的产生,1962,年美国,FDCA,修正案明显加强药品法的作用,：,要求制药企业不仅要证明药品是,有效的，而且要证明药品是,安全,的,要求制药企业要向,FDA,报告药品,的不良反应,要求制药企业实施,药品生产和质,量管理规范,根据修正案的要求，,美国国会于,1963,年,颁布了世界上,第一部,GMP,GMP的产生根据修正案的要求，,世界卫生组织（,WHO,）的,GMP,1969,年第,22,届世界卫生大会,WHO,建议各成员国的药品生产采用,GMP,制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”,1975,年,11,月,WHO,正式公布,GMP,1977,年第,28,届世界卫生大会时,WHO,再次向成员国推荐,GMP,，并确定为,WHO,的法规,.GMP,经过修订后，收载于,世界卫生组织正式记录,第,226,号附件,12,中,GMP,的发展,GMP的发展,2,、指导思想、原则和方法,1,、,GMP,的核心,GMP,中，有关生产管理和质量管理的规定是组成,GMP,的核心。,2,、中心指导思想,任何药品的质量形成是,生产出来的，而不是检验出来,的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。,3,、的原则,一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。,2、指导思想、原则和方法1、GMP的核心,4,、的方法：,标准化和科学验证。,（,1,）标准化,以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即,标准化,；,通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素,（,2,）科学验证,对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量,。,4、的方法：标准化和科学验证。,（二）药品生产质量管理规范的主要内容,1,、机构与人员,（,1,）机构：,药品生产企业就建立,生产,和,质量管理,机构，各级机构和人员的职责应明确。,药品生产管理部门和质量管理部门负责人,不得互相兼任,。,（,2,）人员资格：,药品生产与,质量管理,负责人,具有医药或相关专业,大专,以上学历，有药品生产和质量管理经验，对产品质量负责。,药品生产和,质量管理,部门负责人,具有医药或相关专业,大专,以上学历，有实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作正确的判断和处理。,（二）药品生产质量管理规范的主要内容1、机构与人员药品生产与,（,3,）人员培训和考核,从事药品,生产,操作及质量,检验,的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。,（3）人员培训和考核,2,、厂房与设施,生产,、,行政,、,生活,和,辅助,区的总体布局应合理，不得互相妨碍,内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面交界处成,弧形,工作室的照度应达到,300,勒克斯。,温度在,18,26,，相对湿度控制在,45,65,内酰胺结构类药品,使用专用设备和独立的空气净化系统。,放射性药品排出的,空气不应循环使用,。,2、厂房与设施生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得,所有的设施光洁易于清洁,所有的设施光洁易于清洁,第六章-药品生产管理ppt课件,GMP,洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净度级别,尘粒最大允许数,/,立方米,微生物最大允许数,0.5m,5m,浮游菌,/m,沉降菌,/,皿,100,级,3,500,0,5,1,10,000,级,350,000,2,000,100,3,100,000,级,3,500,000,20,000,500,10,300,000,级,10,500,000,60,000,1,000,15,GMP洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数,3,、设备,应与生产相适应，,便于,彻底清洗、消毒或灭菌；,凡与药品直接接触的设备表面,均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；,所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。,与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。,用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。,3、设备,乳剂生产,关键设备,IL乳化,乳剂生产IL乳化,第六章-药品生产管理ppt课件,第六章-药品生产管理ppt课件,4,、物料,是指药品生产中使用的,原、辅料、包装材料等。,(1),质量要求,药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。,(2),物料的购进,a.,药品生产所用物料应从,符合规定的单位,购进，按规定入库,b.,中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定,(3),储存,a.,待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理,b.,按规定的使用期限储存，无规定期限者，,储存不超过,3,年,4、物料 是指药品生产中使用的原、辅料、包装材料等。 (,(4),特殊药品和危险品,毒、麻、精、放类药品及其他危险品的储存应严格执行相关的国家规定。,（,5,）标签、说明书,a.,内容,药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式 样、文字相一致。,b.,保管、使用,专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；,计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量；,标签发放、使用、销毁应有记录。,(4)特殊药品和危险品,5,、卫生,（,1,）生产卫生,生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。,更衣室、浴室厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。,（,2,）着装卫生,a.,工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；,b.,药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；,c.,药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；,直接接触药品的生产人员每年至少体检一,次。,5、卫生（1）生产卫生,人体粒子释放数量与活动的关系,活动内容,每分钟产生的大于等于,0.5,微米粒子数量,坐姿、站立不动,100000,坐姿，头臂有动作,500000,坐姿，臂、腿、头有活动,1000000,起立,2500000,慢走,5000000,正常行走,7500000,以每秒,2.5,米速度行走,10000000,工作时,15000000-30000000,人体粒子释放数量与活动的关系活动内容,第六章-药品生产管理ppt课件,6,、验证（,GVP,）,指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,验证的内容,a.,验证：,药品生产验证包括厂房、设施、设备等。,产品的生产工艺及关键设施、设备就按验证方案进行验证。,b.,再验证：,当影响产品质量的,主要因素,（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）,发生改变,时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,6、验证（GVP）,7,、文件,指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施的记录。,GMP,中规定的文件包括,标准,和,记录,两大类。,（,1,）药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：,1,）厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；,2,）物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；,3,）不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；,4,）环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；,5,）,GMP,规范和专业技术培训等制度和记录。,7、文件 指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施的记录,（,2,）产品生产管理文件,包括产品生产,管理标准,和产品生产,管理记录,、管理标准,a.,生产工艺规程,：,是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。,包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。,b.,岗位操作法,：,是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。,包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。,（2）产品生产管理文件,c.,标准操作规程,即岗位,SOP,（,标准作业程序,），,指示操作的通用性文件或管理办法。包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。,c. 标准操作规程,、,批生产记录,提供该批产品的,生产历史,与,质量,有关的情况。包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。,、批生产记录,（,3,）产品质量管理文件,a.,药品的申请和审批文件；,b.,物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；,c.,产品质量稳定性考察；,d.,批检验记录。,（3）产品质量管理文件,8,、生产管理,（,1,）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。,（,2,）批号管理,a.,在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。,b.,每批药品均应编制生产批号。,c.,批生产记录,:,批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后,一年,，不少于,三年,。,8、生产管理,(3),防污染和混淆,a.,生产前应确认无上次生产遗留物；,b.,应防止尘埃的产生和扩散；,c.,不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间进行；,d.,生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染；,e.,每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；,f.,药材的洗涤：,(3)防污染和混淆,（,4,）生产用水的规定,根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,（4）生产用水的规定,9,、质量管理,1,、全过程中的质量监控,2,、最终产品的检验,9、质量管理1、全过程中的质量监控2、最终产品的检验,（,1,）企业的质量管理部门,受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验,（,2,）,质量管理部门的主要职责,(1),制定、修订内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质检人员职责,(2),决定物料和中间产品的使用；决定成品发放；审核不合格品处理程序,(3),对物料中间产品、成品进行检验工作，出具检验报告，并评价其稳定性。监测洁净室区尘粒数和微生物数,（1）企业的质量管理部门,（三）,GMP,认证管理,2001,年,12,月,1,日开始实行的新修订的,中华人民共和国药品管理法,，,首次,以法律条文的形式明确了药品生产企业必须符合,GMP,的要求。,2005,年,10,月,1,日,开始实施,药品生产质量管理规范认证管理办法,（三）GMP认证管理,1,、药品,GMP,认证程序,1,）药品,GMP,认证申请和审查,新开办药厂、药品企业新增生产范围等需报送相关材料，向省级药品监督管理部门提出认证申请。,1、药品GMP认证程序,2,）现场检查,对申报资料审核后，在规定期限内组织现场检查，提交检查报告,3,）审批与发证,限期改正时限：,6,个月,药品,GMP,证书,有效期,5,年,，期满前,6,个月，按规定重新申请药品,GMP,认证。新开办药品生产企业的,药品,GMP,证书,有效期,1,年,4,）跟踪检查,2）现场检查 对申报资料审核后，在规定期限内组织现场检查,形式审查,受 理,现场检查（省药品认证管理中心）,经 办,不予受理,填写书面通知,送达申请人,不符合规定,企业申请,审 核,审 批,公示（国家局）,填写书面通知,不符合规定,不符合规定,不符合规定,审 查,制 证,发 证,送达申请人,注：办理时限,6,个月,形式审查受 理现场检查（省药品认证管理中心）经,