单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,*,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,2024/11/19,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi2,1,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,2,Mouse Chromosome 17,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,Mouse Chromosome 17主要组织相容性复合体M,3,牛的MHC基因定位,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,牛的MHC基因定位主要组织相容性复合体Maj,4,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,5,Comparative map of pig and human MHC-I,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,Comparative map of pig and hum,6,Chicken B Complex(MHC),主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,Chicken B Complex(MHC)主要组织相容性复,7, MHC 分子的概述和分类, MHC 分子的结构和分布, MHC 的生物合成和提呈抗原, MHC 分子的功能, MHC 分子的遗传学特点,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi, MHC 分子的概述和分类主要组织相容性复合体Majo,8,概述：,主要组织相容性复合体,(Major Histocompatibility Complex ，MHC)为一基因群（gene complex)，其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反应的主要决定簇，在组织相容性的决定中起着主要作用。,MHC,分类：,按照其血清学和生物化学特点，MHC分子分为, 和,两类，均由一条和链非共价结合而成,一 MHC的概述和分类,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,概述：主要组织相容性复合体(Major Hist,9,分布:,MHC,-,类,分子主要分布于机体所有有核细胞表面，以淋巴细胞类分子的密度最大，其次为肾.肝及心脏，密度最低的为肌肉和神经组织。血清.初乳及尿液中还存在可溶性的类分子。,MHC-类,分子仅表达于专职抗原递呈细胞（细胞，巨噬细胞，树突状细胞）以及活化的细胞和胸腺上皮细胞等表面。,二 主要组织相容性复合体 的分布和结构,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,分布: 二 主要组织相容性复合体,10,MHC类分子的结构,MHC,类,分子属于糖蛋白，由一条重链和一条轻链以非共价键连接而成具多态性的重链也称为恒定链，其胞外段包括 .与结构域，其中.结构域共同构成抗原肽结合槽；轻链即微球蛋白，由位于第号染色体的非MHC 基因所编码，与重链的同属免疫球蛋白超家族,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC类分子的结构 MHC类分子属于糖蛋白,11,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,12,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,13,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,14,MHC-类分子的结构,MHC,-,类分子是由、两条链通过结合紧密的非共价键连接组成的异源双体。链分子量3234kDa,有2个N-连接寡聚糖，链 2932kDa，有一个N-连接糖基化点 。 、链各有2个结构域1、2及1、2。每个结构域约含90氨基酸残基，除1区外，2、1、2每个区各含一个二硫键。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC-类分子的结构 MHC -类分子是由,15,MHC-II Molecule,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC-II Molecule主要组织相容性复合体Major,16,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,17,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,18,MHC分子包括三个功能单位,：,抗原肽结合单位,：负责接纳抗原肽，也是被TCR识别的部位；,Ig样单位,：包括MHC-3和2m以及MHC-的 2和2，除了维持MHC分子的结构稳定之外，还分别与T细胞表面的CD4和CD8分子结合；,跨膜单位,：由连接肽，穿膜区和胞浆区组成，具有一定的信号传导功能。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC分子包括三个功能单位： 抗原肽结合单位,19,2,3,2,m,1,2,1,1,2,MHC-,MHC-,抗原肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,The basic structure of MHC,molecules,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,232m12112MHC-MHC-抗原肽,20,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,21,三 MHC 的生物合成 和提呈抗原,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,三 MHC 的生物合成 和提呈抗原主要组织相容,22,MHC,分子的生物合成,MHC分子属膜糖蛋白，其,mRNA,是在粗面内质网被翻译的，当信号肽被引入内质网腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信号肽结构 。,N 糖基化,是在内质网腔在翻译过程或翻译 后立即进行的。 现知某种蛋白质如钙粘素(calnexinIP88/90) 起着,分子伴侣（chaperone),作用促进此转运过程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡运输而至浆膜,上。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC 分子的生物合成 MHC分子属膜糖,23,对MHC-类分子而言,链及2m链是由分别的mRNA同时翻译的，并在细胞内由内质网腔相结合而成。MHC-类分子需要 2m才能装备成完整分子结构.可见肽的结合是类分子正确装备所必须的，这也说明细胞表面的MHC分子的肽结合槽内均已含有肽片段。,对MHC-类分子而言,和链必须同时合成,并在内质网腔折叠相互结合。在细胞内新合成的类分子与一种非MHC编码非多肽性的链相结合，这种链,称为或恒定,(invariant,Ii),链。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,对MHC-类分子而言 链及2m链是,24,（一）概念,1,外源性抗原,(exogenous antigen),：,来源于,APC,外的抗原，通过溶酶体途径由,MHC-II,类分子递呈给,CD4,+,T,细胞。,2,内源性抗原,(endogenous antigen),：细胞,内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由,MHC-I,类分子递呈给,CD8,+,T,细胞。,蛋白质抗原的处理与递呈,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,（一）概念 1外源性抗原(exogenous antige,25,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）,（胞质）被蛋白酶体酶解,抗原肽（含8-13个AA）,经TAP转运至内质网形成,抗原肽/MHC-I类分子复合物,转运至APC表面 递呈给CD8,+,T细胞识别,（二）胞质溶胶（MHC-I类分子途径）,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） （胞质）被蛋白,26,外源性抗原 （内质网中）,新合成MHC-II类分子,+,恒定链（Ii）,吞噬小体 （抗原结合槽为Ii所占据）,吞噬溶酶体,（与吞噬溶酶体融合）,（蛋白酶作用） Ii被降解并暴露,形成10-17 A的抗原肽 MHC-II类分子抗原结合凹槽,抗原肽/MHC-II类分子复合物,递呈给CD4,+,T细胞识别,（MHC- II 类分子途径）,（三）溶酶体途径,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,外源性抗原,27,分支杆菌,CD8,+,T,NK1.1T细胞,CD4,-,CD8,-,T,CD4,+,T,（四）脂类抗原的,CD1,分子递呈途径,主要是将脂或脂类抗原，特别是分支杆 菌的某些成分递呈给,CD4,+,T、 CD8,+,T、CD4,-,CD8,-,T、 NK1.1T细胞。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,分支杆菌CD8+TNK1.1T细胞CD4-CD8-TCD4+,28,四 MHC的生物学功能,参与胸腺对胸腺细胞的选择作用；,对机体免疫应答的遗传控制；,参与免疫细胞相互识别；,对免疫细胞相互作用的遗传限制 。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,四 MHC的生物学功能 参与胸腺对胸腺细胞的选择,29,（一）阳性选择过程 （,positive selection,）,早期的胸腺细胞前体（prothymocyte）不足3%，为,CD4,-,CD8,-,双阴性细胞,（double negative cells），及,CD4,+,CD8,+,双阳性细胞,（double positive cells）。,MHC -I,类分子选择CD8复合受体,（,coreceptor,）,，而使双阳性细胞表面CD4,复合受体减少,；,MHC-,类分子选择CD4,复合受体,，而使CD8,复合受体减少。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,（一）阳性选择过程 （posit,30,(二)阴性选择过程,（negative selection）,经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程，才能成为成熟的、具有识别外来抗原能力的T细胞。,经过阳性选择后的胸腺细胞如识别DC或M细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物相结合，即发生,自身耐受（,self tolerance,）,而停止发育，而不结合的胸腺细胞继续发育为识别外来抗原,CD4,+,CD8,-,或,CD4,-,CD8,+,单阳性细胞,，迁移到外周血液中去。,如图,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,(二)阴性选择过程 （neg,31,MHC与胸腺的选择作用,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,MHC与胸腺的选择作用主要组织相容性复合体MajorHis,32,二、MHC对免疫应答的遗传控制,不同品系的小鼠对同一抗原的反应强度有明显的差别，,其,机制,是,：不同型别MHC等位基因产物结合同一抗原时，其锚着位和所对应的锚定残基(,抗原肽中与肽槽结合的氨基酸残基,)有所不同，决定携带不同型别MHC等位基因产物的个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,二、MHC对免疫应答的遗传控制 不同品系,33,三,MHC,参与免疫细胞识别抗原,（一）抗原肽,/MHC,复合物的形成,外源性蛋白质被APC摄入细胞内，在溶酶体内被水解成肽段。同时，与,MHC-,类分子 结合形成抗原肽/MHC复合物，并转送到APC表面，被,CD4,+,T,细胞所识别。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,三 MHC参与免疫细胞识别抗原（一）抗原肽/MHC复合物的,34,（二）细胞识别 抗原肽,/MHC,复合物,T细胞是一类重要的免疫活性细胞。,CD4,+,T细胞TCR/CD3识别外来抗原与,MHC-,类抗原（多态部分）的复合物，,CD8,+,T细胞TCR/CD3识别外来抗原与,MHC -I,类抗原（多态部分）复合物。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,（二）细胞识别 抗原,35,四 MHC对免疫应答中免疫 细胞相互作用的限制作用,MHC另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用，又称为,MHC,的约束性（,MHC，restriction,）,。,反应阶段,（Th-B之间）,感应阶段,（M-Th之间）,效应阶段（T细胞-靶细胞之间）,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,四 MHC对免疫应答中免疫,36,一,MHC多态性,多态性（polymorphism）,指在同一相互交配的群体中，同一基因座可编两种以上的基因产物。,HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致：,五,MHC的遗传学特点,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,一MHC多态性 五 MHC的遗传学特点主要,37,（1）,复等位基因（multiple alleles）,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因。由于群体的突变，同一基因座的基因系列称为复等位基因，对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因。,（2）,共显性（codominant）,，共显性状态是杂合状态，这一对等位基因所控制的性状都表现出来，HLA每个基因座上的等位基因都是共显性。,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,（1）复等位基因（multiple alleles）,位于一,38,二 单元型遗传,连锁在一条染色体上的若干基因库，其等位基因的组合构成,单元型,（haplotype）,。单元型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生同源染色体互换。,人类细胞含两个同源单元型，组成两个单元型的全部等位基因构成MHC基因，其编码产物为,MHC表型（phenotype）.,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,二 单元型遗传 连锁在,39,三 连锁不平恒,MHC等位基因的频率,，指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例。,但实际上，某些等位基因比其他等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现,连锁不平恒,（linkage disequilibrium）.,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,三 连锁不平恒 MHC等位基因的频率，指,40,演讲完毕，谢谢听讲,!,再见，see you again,2024/11/19,主要组织相容性复合体MajorHistocompatibi,演讲完毕，谢谢听讲!再见，see you again2023,41,