单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,王鹏,山东科技大学,化学与环境工程学院,第八章 成环反响,环化，重接操作的合成应用,王鹏,山东科技大学化学与材料工程学院,8.1 成环策略,环体系是有机化合物中的重要组成局部，其特殊的构造使得该类化合物的反响和性质均较为独特,环体系的建立包括：,建立新环的环化反响和对已有的环进展改进两种方法，如何建立新的环体系是争论的重点,建立新环的方法：,分子内关环反响Dieckmann缩合等,双边环化反响D-A反响，电环化等,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,单分子环化反响：,分子反响存在分子内和分子间两种竞争的反响趋势，分子内反响成环，分子间反响成聚合物,分子内的环化反响是否较分子间反响简洁发生，受四个方面的限制：,环的张力,分子的几何构造,同时形成双反响中心的要求,竞争性的其他分子内反响,环化反响的分类：,阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属有机催化下的环化和卡宾插入,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,阴离子环化原理：,阴离子环化主要是指环化反响中涉及阴离子中间体的反响,该类反响包含了碳负离子和其他阴离子参与的亲核环化反响，如酯基、氨基、羟基、巯基等官能团的反响,反响的实质是SNi反响1或2、1,2加成或1,4加成等负离子进攻的亲核反响。,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,Baldwin规章：,受空间影响，一样条件下，有的反响可以发生而有的则相反，可用Baldwin规章猜测反响能否发生,Baldwin规则,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,Baldwin总结了立体和电子效应的影响，认为大多数环化反响受三个因素的影响：,环的大小：目标环的大小,杂化方式：进攻原子属于哪种杂化类型？,断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧,外式exo电子成小环，内式endo电子成大环,电子向外流淌,电子向内流淌,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,Baldwin规章的应用：,Baldwin对环化反响的猜测能够解释大多数现象，可以在反响前猜测反响能否发生,该规章是在阴离子环化反响中得出的结论，但对阳离子和自由基环化反响也能猜测,利用Baldwin规章能够成功解释的反响现象,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,违反Baldwin规章的状况：,Baldwin规章是对的阴离子亲核反响机理的总结，违反Baldwin规章的反响也可能发生,该规章认为不能发生的反响在转变反响条件时仍能发生，但机理可能完全不同,自由基和阳离子环合也适用Baldwin规章,Baldwin规章认为不能进展的反响，转变条件可以反响,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,其他违反Baldwin规章的例子：,烯醇负离子的环化规章：Baldwin的扩展,形成亚胺鎓盐,5-,endo,-trig,Baldwin禁止,烯醇负离子的环化规则,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,额外的参数：,烯醇负离子的,内式,：,enolendo,，双键在内部,烯醇负离子的,外式,：,enolexo,，双键在外部,例如：,烯醇负离子的,内式进攻,内式,外式,内式,外式,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,阴离子环化总结：,这是成环最常用的方法。利用负离子的各种亲核反响成环，因此影响负离子产生的因素都能影响该类环化反响，例如：,使用不含-氢的醛进展羟醛合环可以高产率的得到环化产物,LiN(TMS)2,CeCl3,THF,-78,87%,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环,非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物的合成中应用广泛,BF,3,-Et,2,O,99%,有机锡试剂在,环化中的的应用,甲璜酰化,-OMs,环合,杂原子提供阴离子是杂原子环的重要方法,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,阳离子环化反响：,利用阳离子中间体进展合环的环化反响,该类反响应用也特别广泛，萜类化合物和甾体的合成中很多都是通过阳离子环化制备的,阳离子常使用碳正离子，其简洁重排生成更稳定的化合物，因此能形成稳定的叔碳正离子及其他稳定的正离子的产率较高,80%HOAc-H,2,O,叔碳正离子，已经,处于稳定状态,，不再重排,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,其他阳离子成环的例子：,争论较多的是稳定化碳正离子与稳定基团相连的环化反响，主要是亚胺鎓离子、酰亚胺鎓离子、氧鎓离子的反响,Lewis酸,阳离子环合,脱去Lewis酸,虽非叔碳正离子，但成稳定环的要求使其不进展重排,亚胺鎓中间体,加成在碳中心上,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,自由基环化反响：,通过自由基反响得到环合产物的成环方法,与极性反响相比，自由基反响可以在中性条件下反响，从而避开副反响,与极性反响不同，自由基环化一般以五元环产物为主,自由基环化近年来得到了广泛关注，很多自然产物的合成反响利用了该类反响,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,有机金属化合物催化的环合反响：,钯催化环合：,常见的是分子内的Suzuki反响、Heck反响和Stille反响,金属有机催化下的亲电环合反响：,金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基团配位使之活化，随后发生分子内亲核反响，亲核体多为杂原子进攻活化体而形成杂环化合物,卡宾插入反响：,重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随之插入键或键得到五或六元环化产物,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,烯烃复分解反响：,烯烃复分解反响不仅可以用于合成新的双键化合物，也是合成含双键环状化合物的好方法，合成大多通过催化剂存在下的闭环复分解反响进展,反响历程：,反响以脱去,乙烯完毕,王鹏,8.2 单边环化的分子内反响,催化剂：金属卡宾协作物如钌催化剂效果最好，应用最广,闭环复分解反响可以得到五元和六元环，也可以用于大环的合成,王鹏,8.3 双边环化与环加成,六元环的合成:,六元环是构造上最为稳定的环状构造，形成时需要抑制的阻力最小，一般有两种合成方法：,Diels-Alder反响,4+2分步极性环合,其中D-A反响是最为主要的合成六元环化合物的方法,Diels-Alder反响：,O.Diels和K.Alder觉察的，由双烯体与亲双烯体发生协同反响得到六元环状化合物的反响，也称为双烯合成，属环加成反响,王鹏,Diels-Alder反响,典型的D-A反响：,双烯体,s顺式二烯,亲双烯体,顺丁烯二酸酐,王鹏,8.3 双边环化与环加成,-反响的特点,双烯体带有供电子基有利于反响进展：,亲双烯体带有吸电子基有利：,高度的立体选择性：反响选择取代基指向成环外侧的排列方式，以降低空阻影响。另外，反响中取代基的构型相对关系在反响中保持不变,王鹏,endo 98.5%exo(1.5%),供电的双烯体与吸电的亲双烯体可以很好的反响,反响的立体选择性使得产物较纯洁，以外式构造为主,8.3 双边环化与环加成,王鹏,反响中取代基的相对构型保持全都,8.3 双边环化与环加成,王鹏,区域选择性：,双烯体HOMO系数大，亲双烯体LUMO系数大。,两种反响物“轨道系数”最大的位置相互作用，使加成具有区域选择性。,8.3 双边环化与环加成,王鹏,分子轨道对称守恒原理:,Woodward在争论自然产物合成时觉察，只有取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化反响和D-A反响,Hoffman提出：,分子轨道存在正性和负性局部,在发生的反响中分子轨道的对称性守恒正对正，负对负，称为Woodward-Hoffman规章,8.3 双边环化与环加成,王鹏,8.3 双边环化与环加成,D-A反响中的Hoffmann规章：,双烯体供给HOMO电子，而亲双烯体则供给LUMO轨道。依据守恒规章，反响时碳链在加热时带动取代基发生顺旋，而光照时则带动取代基对旋,由于光反响较少应用到合成反响中，因此常见的都是加热状态下的顺旋过程,顺旋的要求使得双烯体中只有s-顺的双烯才能发生反响，假设构型被固定难以旋转，则s-反式的双烯烃不能发生D-A反响,王鹏,类似D-A反响的是4+2分步环化，即类似下面的反响：,这种分步合成的方法与D-A反响类似，是合成六元环的重要方法，其中Robinson环合是重要的合成应用,王鹏,近年来新的合成方法,这种三键的分解反响与环合反响共同作用得到新的类似萘、蒽的构造，是合成芳香稠环的另一好方法，比方：,王鹏,五元环的形成,五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，合成时一般通过两种反响方式：,3+2环加成,3+2分步环加成,3+2环加成也称为1,3-偶极环加成，是通过偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反响得到环状构造的反响。,偶极体是烯丙基负离子的等电体，反响与D-A反响相像,王鹏,Trost的进展,由于合成六元环反响可以通过D-A反响很简洁的得到，Trost觉察，使用三甲撑甲烷TMM与烯烃可以发生3+2环加成，,三甲撑甲烷的形成,Trost方法的应用,王鹏,四元环的建立,四元环的环张力比较大，合成较困难。主要使用2+2的环加成。,烯烃与烯烃的反响,烯烃与累积双键的反响,烯烃与碳杂原子间重键的反响,依据轨道对称守恒，反响在光照下是允许的，Cu(I)盐可以催化该类反响,局部反响可以在加热条件下进展，如烯酮的环加成反响,王鹏,三元环的建立,三元环的合成较四元环更为困难，常使用卡宾等进展反响，其他方法难以得到碳的三环化合物,1+2反响：1为卡宾，2为烯烃或共轭烯烃，得到环丙烷类化合物,1+2分步环化：合成含有杂原子多为氧的三元环，一般是过氧化氢等的氧化，制备环氧乙烷类化合物,王鹏,多分子成环反响及建筑块思想,构建大环化合物始终是难点，也是吸引化学家们的热点。通过建筑块的思想和模板合成方法，可以合成所需要的大环构造,王鹏,山东科技大学化学与材料工程学院,模板合成法,所谓模板就是利用某种分子离子的自身稳定构造和与底物之间存在弱相互作用的特点进展的掌握合成，最初使用大的阳离子为模板：,有机化学,2023,24,16331636,王鹏,利用配位作用的大环合成,模板,底物,弱相互作用,氢键、电荷吸引、,配位作用等,催化剂：Cl,2,(PCy,3,),2,Ru=CHPh,烯烃复分解反响,Angew.Chem.Int.Ed.2023,42,228,王鹏,H,2,Pd/C,再次参加模板，以利于结晶,王鹏,利用建筑块思想合成大环,模板法里面使用模板作为反响惰性促进体，在合成中除模板与底物的作用点进展作用外，底物只是使用端基进展反响，构造内部并没有参与反响。,建筑物在建设时也仅是将建筑块空心砖、钢架等连接在一起就能够完成，因此化学家们借用这个名词Building Block建筑块称呼反响底物,该类思路使得我们设计大环时只要考虑好反响方式和反响角度即可得到需要的环合构造,王鹏,A,B,A,B,C,C,分子间,反响,建筑块,次级建筑块,次级建筑块,王鹏,过量溴,二氯甲烷,叔丁醇钾,THF,n=1,双分子缩合,32%主产物,n=2,三分子缩合,9%,n=3,四分子缩合,6%,王鹏,n=5,六分子缩合,2%,n=4,五分子缩合,4%,王鹏,建筑块可以是分子、协作物甚至阴阳离子，它们反响中保持自身的稳定，就犹如建筑材料构建建筑物一样，通过底物分子间的反响构建大环分子,通过单晶衍射得到的大环化合物的构造图,王鹏,建筑块法的另一例子,利用三键偶合合成大环,建筑块的合成,王鹏,通过建筑块构建大环目标化合物,王鹏,建筑块概念的延长 合成配位键合的大环,王鹏,各化合物的证明：MS+,1,H NMR,王鹏,总结,成环反响得到了广泛的关注，双分子反响对于六元环和五元环等稳定体系有着成熟的方法，对于四元和三元环则仅能合成局部化合物。对于大环化合物，争论如何掌握合成需要的环数和提高产率是重要的进展方向,Diels-Alder反响和Trost进展的新方法是本节的重点,了解大环合成的方法和思路,王鹏,