,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,5-,羟色胺综合征,5-羟色胺综合征,1,简 介,5,一,羟,色胺,(5,一,HT),最早是从血清中发现的，又称血清素，是人体重要的活性物质。主要分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统,5,HT,含量及功能异常可能与精神病与偏头痛等多种疾病的发病有关。,最早描述该综合征是在,1959,年。,1960,年首次报道,4,例患者在服用高剂量左旋色氨酸,(L-tryptaphan)+,单氨氧化酶抑制剂,(MAOI),后发生该综合征。,简 介5一羟色胺(5一HT)最早是从血清中发现的，又称血清,2,简 介,最近，美国、澳大利亚等国相继发布了,5-,羟色胺再摄取抑制剂,(SSRI),与三环类抗抑郁药或曲坦类药物合用引致,5-,羟色胺综合征,(,SS),的告诫，并要加强监测。,简 介,3,概 念,5-,羟色胺综合征,(SS),是由药物及其相互作用产生的中枢和外周神经系统细胞突触间隙,5-HT,递质浓度过多所致的药物不良反应,有可能危及生命,多数由治疗性药物、故意服药或意外药物相互作用引起。其主要临床表现是认知功能和行为改变、神经肌肉异常、自主神经功能不稳定等,。,概 念5-羟色胺综合征(SS)是由药物及其相互作用产生的中,4,病 因,影响5-HT生物合成、释放、重吸收与降解 的因素,导致5一HT水平升高,机制有:过量使用色胺酸(5-HT的前体);使用可促进5-HT释放的药物(如可卡因、苯丙胺和ecstasy);使用可抑制5-Hl，代谢的药物(如单胺氧化酶抑制剂);过量使用选择性5一H,T,再摄取抑制剂(SSRls);某些联合用药(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和锂，已知锂具有轻度拟5-HT活性)。,从临床证实:三环类抗抑郁剂(TCAS)、MAOIs、SRI、锂盐、突触前后的5-HT1A受体激动剂及电抽搐治疗(ECT)均可促进5-HT在神经间的传递。,病 因影响5-HT生物合成、释放、重吸收与降解 的因素,导,5,临床表现,一般而言,包括三个方面,:,精神与行为,如激越、兴奋、轻躁狂及迟钝等,;,运动系统,如肌阵挛、震颤、腱反射亢进、偏身抽搐、紧张、构音障碍及软弱等,;,自主神经系统,如发热、寒战、出汗及腹泻等。,临床表现一般而言,包括三个方面:,6,临床表现,轻度,5-,羟色胺综合征患者除了心动过速外,一般无发热。体格检查可以发现有出汗、颤抖、瞳孔变大等自主神经功能亢进的表现,;,神经系统检查可以发现有间歇性的震颤、肌阵挛及腱反射亢进。,临床表现轻度5-羟色胺综合征患者除了心动过速外,一般无发热,7,临床表现,中度,5-,羟色胺综合征患者有明显的心动过速、高血压、高热,体温通常高达,40,体检可以发现瞳孔变大,肠鸣音亢进,皮肤颜色正常。神经系统检查发现患者下肢的肌阵挛和腱反射亢进较上肢明显,多数患者还有眼球的水平震颤。患者的精神状态也有相应的改变,对外周环境高度敏感警觉,激惹性也较高,临床表现中度5-羟色胺综合征患者有明显的心动过速、高血压、,8,临床表现,重度,5-,羟色胺综合征患者会出现以下症状,:,严重高血压和心动过速,往往可致突然休克,激越型谵妄,肌强直、肌张力增高,高热,(,体温可,41,1),癫痫发作。实验室检查可出现转氨酶和肌酐升高、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血、横纹肌溶解、肾衰竭等表现,患者的病死率相当高。,临床表现重度5-羟色胺综合征患者会出现以下症状:严重高血压,9,诊 断,对,SS,的诊断标准,临床多按,Sternbach(1991,年,),提出的标准,:,在开始或增加剂量过程中使用,5-HT,能药物时,至少具备下列,3,项症状者,:a),精神状态改变,(,意识错乱,轻躁狂,);b),激越,;c),肌阵挛,;d),腱反射亢进,;e),出汗,;f),寒战,;g),震颤,;h),腹泻,;i),共济失调,;j),发热。,上述症状非其他原因引起者,(,如感染、代谢、物质滥用或戒断综合征等,),。,上述症状出现前并未开始使用或加量使用神经阻滞剂。,诊 断对SS的诊断标准,临床多按Sternbach(199,10,诊 断,同时,他还提出一个严重程度标准,轻度,SS,为肌震颤、意识模糊、共济失调,;,中度为激越、寒战、出汗、反射亢进,;,重度为发热、腹泻、肌强直。,诊 断 同时,他还提出一个严重程度标准,11,诊 断,2003,年,Dunkley,等提出了新的诊断标准,:,5,周内服用过,5-HT,能药物,出现以下任何一种症状,:,震颤、反射亢进,;,自发性阵挛,;,肌肉僵直,体温,38,眼震或诱导阵挛,;,眼震、激惹或出汗,;,诱导阵挛、易激惹或出汗。,诊 断2003年Dunkley等提出了新的诊断标准:,12,鉴别诊断,包括抗胆碱能药物中毒、恶性高热和抗精神病药物恶性综合征,抗胆碱能综合征；患者反射正常,并表现为,“,中毒综合征,”,即瞳孔散大,躁动性谵妄,口腔黏膜干燥,皮肤发热、干燥、有红斑,尿潴留、肠鸣音消失。SS肠鸣音亢进加上神经肌肉异常、出汗和正常皮肤颜色可以区分5-HTS与抗胆碱能中毒综合征,鉴别诊断包括抗胆碱能药物中毒、恶性高热和抗精神病药物恶性综,13,鉴别诊断,恶性高热,:,罕见的常染色体显性遗传疾病,由吸入挥发性麻醉药诱发的骨骼肌异常高代谢状态。通常在吸入麻醉后数分钟内产生,以潮气末,CO2,浓度升高、肌张力高、高热、代谢性酸中毒为特征性表现。体格检查可见皮肤花斑、紫绀、肢体僵直、腱反射减弱,鉴别诊断恶性高热:罕见的常染色体显性遗传疾病,由吸入挥发性麻,14,鉴别诊断,抗精神病药物引起的恶性综合征(NMS)和SS二者在精神症状方面的差异不明显,如都有激越、兴奋等,但NMS肌强直明显,震颤不明显,很少见到肌阵挛,而SS肌强直与阵挛均很明显。在自主神经症状上,NMS高热明显,而SS出汗虽明显,但体温并不很高。另外,NMS常伴发肌酸激酶(CK)上升,SS的CK变化未见报道,在预后方面,NMS的死亡率为20%50%,而SS的则很低。SS属于一种急性病症，常常在改变治疗的ld内发生，而NMS则有较长的潜伏期，不会很快发病。,鉴别诊断抗精神病药物引起的恶性综合征(NMS)和SS二者在精,15,治疗,轻微患者,(,如反射亢进、震颤但无发热,),去除诱发疾病的药物往往只需支持治疗。,中等严重程度的患者需要积极纠正心肺异常和热量异常,使用,5-HT2A,拮抗剂。,高热患者,(41.1),是病情严重的患者,应该接受上述各种治疗,并加用快速镇静、神经肌肉麻痹和经口气管插管。,无论,5-HTS,的严重程度如何,用苯并二氮艹卓类药物控制躁动是治疗该综合征的必要措施。,束缚身体是不可取的,这样做可通过增强与严重乳酸酸中毒和高热相关的肌肉收缩而增加病死率。如果采用了身体束缚,则应立即更换为化学镇静。,治疗轻微患者(如反射亢进、震颤但无发热)去除诱发疾病的药,16,治疗,1,停用诱发药物；如,5-HT,能药物。,2,对症支持治疗,维持生命体征平稳。,MAOI,所致低血压可使用小剂量交感胺类,如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、肾上腺素升高血压。,高血压和心动过速可使用硝普钠、艾司洛尔对症处理。,控制高热需要减少肌肉过多的活动。对中度患者而言,苯二氮类药物有效,在重度患者,体温常超过,41,1,应该立即气管插管,维持通气,给予肌松药,如维库溴铵。,治疗1停用诱发药物；如5-HT能药物。,17,治疗,避免使用琥珀酰胆碱,因为其可致横纹肌溶解产生高血钾,致心律失常的风险较高。,还有报道,SS,患者使用溴隐亭和丹曲林钠出现体温急剧升高而致死亡,所以现在不推荐使用该药。,虽然很多研究中给患者退热药降低体温,但现在的研究认为,本综合征高热的原因是肌张力高,所以退热药无效。,治疗避免使用琥珀酰胆碱,因为其可致横纹肌溶解产生高血钾,致,18,治疗,药理学为导向治疗,主要是,5-HT2A,拮抗剂。赛庚啶治疗,5-HTS,需要的剂量可能为,24 h,中,1232 mg,该剂量可结合,85%95%,的,5-HT,受体。首次剂量赛庚啶,12 mg,若症状持续存在,则每,2,小时给药,2 mg,。维持剂量为每,6,小时使用赛庚啶,8 mg,。赛庚啶只有口服剂型,但可以将药片碾碎后经鼻饲管给药。有,5-HT2A,拮抗剂活性的非典型抗精神病药物在治疗,5-HTS,时有用。舌下给,10 mg,奥氮平治疗,5-HTS,已在临床应用,但其疗效有待进一步研究。对于严重病例可考虑肌内注射氯丙嗪,50100 mg,以缓解症状。,治疗药理学为导向治疗,19,治疗,临床常用药物剂量如下,:,氯丙嗪,30200mg,口服,/,肌注,每日,3,次,普萘洛尔,20320mg,口服,每日,2,次,美西麦角,48mg,口服,每日,1,次,硝酸甘油,5200g/,分,静脉注射,氟哌啶醇,27mg,肌注,/,口服,每日,3,次,劳拉西泮,0,52mg,静脉注射,/,肌注,/,口服,每日,3,次,治疗 临床常用药物剂量如下:,20,预 防,随着人们对抑郁症的认识不断加深,抗抑郁药的应用将越来越广泛。临床医生在应用过程中要随时警惕,SS,的发生。充分了解不同药物的药理学知识对预防,SS,的发生具有重要意义。同时关注以下诸点对于预防本综合征也十分重要。,预 防随着人们对抑郁症的认识不断加深,抗抑郁药的应用将越来,21,预 防,单药治疗,在治疗过程中尽量选择单药治疗,在增加剂量时应认真注意观察患者对药物的反应。更换药物时要充分考虑前一种药物的代谢情况，避免在更换药物时由于前一种药物尚未充分代谢而导致,5-HT,过多蓄积并诱发,SS,。,预 防单药治疗,22,可诱发,SS,的相关药物（单药）,三环类抗抑郁药：氯米帕明及其他三环类抗抑郁药；,选择性,5-HT,再摄取抑制剂,(SSRI),：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰,MAOI,：苯乙肼、吗氯贝胺*、氯吉兰、异卡波肼,其他抗抑郁药：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛,抗焦虑药：丁螺环酮,可诱发SS的相关药物（单药）三环类抗抑郁药：氯米帕明及其他三,23,可诱发,SS,的相关药物（单药）,抗癫痫药：丙戊酸钠、卡马西平,止痛剂：哌替啶、芬太尼、曲马多、喷他佐辛,羟考酮、氢可酮,抗呕吐药：昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺,抗偏头痛药：舒马普坦,可诱发SS的相关药物（单药）抗癫痫药：丙戊酸钠、卡马西平,24,可诱发,SS,的相关药物（单药）,抗微生物药：利奈唑胺,(,有单胺氧化酶抑制作用,),、利托那韦,(,干扰,P450,异构,3A4),；,中枢性镇咳药：右美沙芬,致依赖性物质：,3,4-,亚甲基二氧基甲基苯丙胺、麦角乙二胺,(l,、,5-,甲氧基二异丙基色胺、叙利亚芸香,(,具有单胺氧化酶抑制作用,),；,食物、草药类：色氨酸、南洋森属植物人参、贯叶连翘提取物,其他药物：碳酸锂。,可诱发SS的相关药物（单药）抗微生物药：利奈唑胺(有,25,预 防,危险药物的联用,通常应避免有可能诱发,SS,的药物之间的联合用药，如果不得不联合用药，要充分了解药物相互作用，估计,SS,发生的可能性，并与患者及其家属充分沟通。一旦开始联合用药，应密切观察患者对药物的反应，如果发生,SS,应及时处理,预 防危险药物的联用,26,预 防,潜在危险药物的联用,除上面提到的利奈唑胺、减肥药、贯叶连翘提取物制剂外，还有些药物，如异烟肼、呋喃唑酮，具有潜在的抑制单胺氧化酶的药理作用。虽然这些药物与抗抑郁药、曲坦类抗偏头痛药联合应用至今仅有诱发,SS,的个案报道，但在联合应用时，亦应警惕。在服用抗抑郁药的心血管疾病患者中，使用硝酸甘油应格外警惕。因为有人指出，硝酸甘油对单胺氧化酶,A,活性有抑制作用，增加发生,SS,的风险。,预 防潜在危险药物的联用,27,配伍后可诱发,SS,的药物,色氨酸,+MAOI,、,+SSRI,；,SSRI+MAOI,、,+,三环类抗抑郁药、,+,曲坦类抗偏头痛药、,+,羟考酮、,+,氢可酮、,+,多巴胺降解酶抑制剂、,+,丙戊酸