Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,糖皮质激素及其临床应用,肾上腺皮质,广泛的生理作用,一、糖皮质激素概况,(glucocorticosteroids,GCs),可的松,（,cortisone,）,基因调控,糖皮质激素,，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。,二、糖皮质激素的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生,血糖,、糖耐量、肝糖原,蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢,血浆氨基酸浓度,、尿氮,负氮平衡,脂肪代谢：两面作用,脂肪分解和脂肪组织特殊分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，,保钠排钾,高血压、水肿,排钙增加、钙吸收减少,骨质疏松,核酸代谢：诱导特殊,mRNA,合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质）,抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,血液、造血系统：刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、,中性粒细胞等增高；抑制淋巴细胞,DNA,合成 淋巴细胞,减少；促进淋巴细胞与嗜酸及,嗜碱白细胞破坏,循环系统：增加血管平滑肌对,儿茶酚胺的敏感性,提高血管张力、,维持血压应激反应,各种刺激,ACTH,和,GC,各种生理效应,二、糖皮质激素的生理作用,1.,抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN,炎 症 介 质,（急性）,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞浸润,单核巨噬,细胞系统,（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、,TXs,、,LTs,、,PGs,、,TNF-,、,IL-1,、,4,、,13,NCF,LCF,ECF,TNF-,、,IL-16,IL-8,、生长因子,阻断趋化,因子、阻,断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,三、糖皮质激素的药理作用,2.,免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物,的处理能力,抑制,T,淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放,抑制各种介质，减轻免疫,-,变态反应所致的损伤,可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介,导的免疫反应,治疗量,抑制细胞免疫,大剂量,抑制体液免疫,三、糖皮质激素的药理作用,3.,抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体免受细菌内 毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对,致热原的敏感性,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动,力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,（,MDF,）的形成；,抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果,4.,对某些细胞的凋亡作用,三、糖皮质激素的药理作用,5.,脂质过氧化的抑制作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,甲强龙,插入细胞膜以及对抗自由基,即刻作用是必须的,三、糖皮质激素的药理作用,血液与造血系统：皮质激素能刺激骨髓造血机能。,中枢神经系统：能提高中枢神经系统的兴奋性。,呼吸系统：提高,2,受体功能、抑制,M,受体功能。,消化系统：糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,6.,其他作用,三、糖皮质激素的药理作用,内源性,可的松,Cortisone,氢化可的松,Hydrocortisone,外源性,泼尼松,Prednisone,泼尼松龙,Prednisolone,甲泼尼龙,Methylprednisolone,倍他米松,Betamethasone,地塞米松,Dexamethasone,四、糖皮质激素的常用药物,糖皮质激素的基本结构,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,21,碳的四环结构,糖皮质激素的基本结构及变异,C11,位羟基化,具有抗炎作用,若为酮基则需在肝脏内转化,肝功能不全时则不能转化,无需经肝脏转化直接起效,C1=C2,双键结构,糖皮质激素作用,盐皮质激素作用,加强抗炎活性,C6,甲基化,亲脂性,快速到达作用靶位,组织渗透,靶器官浓度高,迅速起效、增加抗炎活性,C9,位氟化,抗炎活性,对,HPA,轴的抑制,肌肉毒性,同时增加疗效和副作用,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,内源性糖皮质激素,可的松,C11,位羟化,糖皮质激素活性,氢化可的松,vs,可的松,关联与差异,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？,两者之间的关系是什么？,发生代谢转换的部位是？,氢化可的松,可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松,vs,可的松,关联与差异,药代动力学,吸收差异,生物利用度,-,氢化可的松,96%,，高于可的松，,因此同等疗效，用量小于可的松，,代谢差异：,氢化可的松适用于肝功能障碍患者,肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分,急性或严重应激状态下：,使用无需代谢的活性成分,-,氢化可的松，直接发挥作用,药效学,与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于,生理性替代治疗,。,用于,药理作用抗炎治疗,时，水钠潴留副作用明显，并具有,HPA,轴抑制作用,外源性糖皮质激素,C1=C2,双键结构,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,泼尼松龙,(,强的松龙,)vs,泼尼松,(,强的松,),关联与差异,其中具有生理活性的是？,其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？,两者之间的关系？,发生代谢转换的部位是？,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,药代动力学：,代谢差异：肝功能障碍患者,适于,直接使用活性成分,泼尼松龙（强的松龙）,，泼尼松不能有效代谢成为活性产物。,药效学：,作用完全相同，可等剂量交换使用,糖皮质激素糖盐代谢作用,药物名称,抗炎强度,水钠潴留强度,等效剂量,(mg),短效糖皮质激素,(t,1/2,36h),地塞米松,20-30,0,0.75,倍他米松,25-30,0,0.6,生理作用,氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用,长期或终生服用,生理替代剂量,原发性、继发性,(,垂体性,),肾上腺皮质功能减退症,肾上腺酶系缺乏所致,的肾上腺增生,疾病特点,用药特点,急性,肾上腺皮质功能减退,慢性患者发生,严重应激,状况,静脉,滴注,氢化可的松,危象时，静脉给药,迅速发挥作用,无需肝药酶活化，,直接发挥药理作用,中枢神经系统,抑制,肝功能,不全,口服：,氢化可的松,静脉：,氢化可的松,琥珀酸钠,不能使用氢化可的松注射液含,50%,乙醇,相同的抗炎作用,服用等效剂量,糖皮质激素,药理作用,泼尼松龙,(,强的松龙,)vs.,和泼尼松,(,强的松,),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松,0.8,倍,中效激素，生物半衰期较短,对,HPA,轴抑制作用较弱,氢化可的松,x 4,倍,可用于抗炎治疗,用量小于氢化可的松,5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙,泼尼松,甲泼尼龙,(,甲强龙,),有效性,安全性,水钠潴留作用小于,氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对,HPA,轴抑制作用较弱,氢化可的松,x,5倍,可用于抗炎治疗,用量小于泼尼松龙,4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙,x,1.25倍,肝功能不全,可安全使用,地塞米松和倍他米松,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低,几乎为,0,长效激素，,生物半衰期最长,大于,36,小时,对,HPA,轴抑制作用,显著增加，,最强,氢化可的松,x,20-30倍,抗炎治疗指数高,等效剂量小,0.6mg,，,0.75mg,不能,长期使用,泼尼松龙,x 5-6,倍,甲泼尼龙,x,4-5,倍,肝功能不全,可安全使用,总 结,中效激素,用于抗炎治疗，,HPA,轴抑制作用相对较弱,甲泼尼龙：糖,/,盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。,泼尼松,(,龙,),：糖,/,盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素,生物半衰期长，,HPA,轴抑制作用长而强，不宜长期使用,抗炎治疗指数高，用药剂量小,是短期使用的最佳药品,可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,给药剂量,（,1,）长期服用维持剂量：,2.5,15.0 mg/d,；,（,2,）小剂量：,0.5mgkg-1d-1,；,（,3,）中等剂量：,0.5,1.0 mgkg-1d-1,；,（,4,）大剂量：大于,1.0 mgkg-1d-1,；,（,5,）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）,7.5,30.0mgkg,-1,d,-1,生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：,疗 程,冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。,短程治疗：疗程小于1个月。适用于感染或变态反应类疾病。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。,中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。,长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。,终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。,糖皮质激素减量指征,病情已控制,对糖皮质激素治疗无反应,出现严重毒副作用,出现机会菌感染不能控制,糖皮质激素减量原则,疗程,10,天者可突然停药,冲击治疗后可恢复原口服剂量,早期快减,晚期慢减,病情重者分三次服,按晚中早顺序减量至顿服,3,次,/,日 顿服 隔日顿服 停药,尽早加用其他免疫抑制剂,糖皮质激素应用注意事项,一、持续超生理剂量应用,1、医源性肾上腺皮质功能亢进症,2、诱发或加重感染,3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，诱发溃疡,4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫,5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形，胎儿肾上腺皮质功能不全,二、停药后,1、医源性肾上腺皮质功能不全,2、反跳现象与停药症状,糖皮质激素禁忌症,活动性消化道溃疡,严重高血压,精神病,糖尿病,骨质疏松,青光眼,库兴综合征,抗菌药不能控制的感染等,有以下情况一般不使用：,活动性消化性溃疡,肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血,新近接受胃肠吻合术,有以下情况时应严格掌握指征,：,严重感染,(,病毒、细菌、真菌和活动性结核等,),严重的骨质疏松,严重糖尿病,严重高血压,精神病,病毒性肝炎,激素的不良反应,临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个：,长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型,不适当的停药方式,药源性肾上腺皮质功能亢进,表现为向心性肥胖，低血钾、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。,医源性肾上腺皮质功能不全,大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了,ACTH,的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。,连续使用强的松（,2030mg/d,）,2,周以上，可以导致,HPA,轴反应迟钝，突然停药可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血压等撤药反应。,预防的方法是合理地逐渐撤药。,激素的不良反