,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,页面,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,页面,*,中药注册申请常见问题及案例分析,中药室：柳燕,目录,一、中药与化药研发的共通之处,二、中药与化药研发的区别之处,三、中药研发的常见问题,四、国家局新政策动向,2024/11/18,页面,2,一、中药与化药研发的共同常见问题,1,、一切的一切归根结底就是,临床,新药研发的原因,临床需要,新药研发的目的,临床应用,新药研发的过程,临床需要应用安全、有效的药物,+,页面,3,保证药物安全、有效的有效途径,质量,控制 工艺,药效,毒理,临床,2024/11/18,页面,4,二、中药与化药研发的区别之处,1,、研发过程,化药：物质合成、杂质研究,中药：有效物质分离纯化、有效指标的确定,2024/11/18,页面,5,2,、立题来源,化药：高通量筛选、,me-too,等,中药：古方、民间研发、临床验方、天然药物、,全新组方等,2024/11/18,页面,6,三、中药研发常见问题,1,、针对有效性、安全性的基础研究不够,有效、安全的物质基础？,工艺设计的思路？,确定工艺的依据？,2024/11/18,页面,7,治疗感冒的临床经验方,2024/11/18,页面,8,鱼腥草,黄芩,柴胡,葛根,醇提液,流浸膏,溶液,大孔树脂,洗脱液,制剂,问题：,1,、针对 有效性的基础研究不够。,2,、丢弃了鱼腥草中挥发油、柴胡中柴胡皂苷类等有效成分。,分析：,1,、鱼腥草所含挥发油，柴胡所含柴胡皂苷类等成分是治疗感冒的有效,成分。,2,、中药复方选用大孔树脂纯化的依据不充分。,结论：,1,、中药复方的提取纯化工艺应有充分的合理性依据，如有针对性的基础研究等。,2,、中药复方制剂不应盲目纯化。,2024/11/18,页面,9,【,功能主治,】,活血化瘀。用于冠心病引起的心绞痛，胸闷及心悸等,。,2024/11/18,页面,10,丹参,水提液,药渣,醇提液,制剂,弃去,问题：,以单一 有效成分为目标设计生产工艺。,分析：,以前认为丹参中活血化瘀作用的主要是丹参酮类化合物。但相关研究显示，丹参中起活血化瘀作用的主要是水溶性成分的丹酚酸等，而脂溶性成分中丹参酮类主要起抗菌、消炎等作用。工艺中舍弃了主要有效 成分,结论：,仅以某一个指标成分（或有效成分）的转移率作为考察指标具有其局限性。,2024/11/18,页面,11,2,、有效部位确定依据不充分,处方：,JM,油,工艺：,HJ,经压榨得到的油类（不饱和脂肪酸）其中含量较高的三种成分为油酸、亚油酸、,-,亚麻酸（分别不少于,15%,、,20%,、,25%,）,有效部位确定为：,不饱和脂肪酸（主要由油酸、亚油酸、,-,亚麻酸组成）,功能主治：,抗炎平喘，祛痰止咳。用于支气管哮喘。,有效部位确定依据：,文献资料：,检索国内文献，尚无上述三成分治疗支气管哮喘方面的依据。补充提供的英文文献，说明了亚麻酸的作用机理。,试验资料：,未进行有效部位确定试验；未设计与,JM,所含其他成分进行对比研究。,2024/11/18,页面,12,分析,临床经验：,JM,作为治疗心衰的利水平喘药物有临床应用，与现申请适应症支气管哮喘有差距；且其临床应用多研成粉末后直接服用或水煎煮服用。,工艺筛选：,现提取了,JM,油脂部分（含有较多的不饱和脂肪酸，其中含量较高的三种成分在较多的食用或药用油脂中均存在），其与平喘等药理作用的关系尚不清楚。未针对目标适应症进行工艺筛选研究。,2024/11/18,页面,13,试验依据：,以,JM,中所含的不饱和脂肪酸作为平喘作用的有效部位缺少直接证据。,文献资料：,提供了有效部位中所含成分“,-,亚麻酸”的作用机理研究资料；,-,亚麻酸：能够抑制肥大细胞核嗜碱性粒细胞脱颗粒反应，减少炎症介质的释放,但并不代表,JM,的作用，也不能代表有效部位的整体作用。,结论：,将油脂中普遍存在的三种不饱和脂肪酸确定为有效部位依据不足。,2024/11/18,页面,14,3,、有效部位组方配比依据不充分,处方：,LQZ,总酚、,LQZ,油（比例：,4:1,，以提取物投料）,来源于单味药材，同时申报两个提取物，均达到有效部位要求,工艺及有效部位筛选研究：,在文献调研的基础上，从单味药材,LQZ,中提取分离出挥发油类及水溶性的总酚类成分。,对不同工艺提取的,4,种有效部位进行药效学筛选，比较,4,种部位的解热抗炎活性。,结果：,挥发油,解热作用；,总酚,解热作用和抗炎作用,2024/11/18,页面,15,配比试验,动物模型，对流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响,分析：动物模型选择与有效部位筛选试验的模型不同,未提供总酚和油剂量比例选择的依据,4:1,组和,5:1,组数据差异大，原因？拮抗作用？,2024/11/18,页面,16,分组,给药比例,肺指数,抑制率（,%,）,模型组,-,1.560.38,-,总酚：油,3:1,1.080.21,*,62,4:1,1.010.17,*,72,5:1,1.500.13,1,0:1,1.200.30,44,1:0,1.070.20,*,64,立题目的：,增效？减毒？互补？,组方合理性的试验依据：,（,1,）各组分的药效学作用（配伍研究）,（,2,）拆方试验（最佳配比研究）,模型选择：拟定适应症的主要药效学模型,研究内容：各组分量效关系探索、不同配比试验、确证性试验,设计关注：勿使研究后置、体外试验模型的价值、试验的全面,性、根据立题目的设计针对性试验（如减毒目的，,需结合安评比较）,（,3,）各组分相互作用研究（药代研究）,2024/11/18,页面,17,4,、立项时未关注安全性信息,处方：,松香提取物,工艺：,由松香提取的有机酸类制成的有效部位制剂,（其中，松香酸,79-83%,，总有机酸,82-84%,）,功能主治：,清热解毒，祛瘀燥湿，祛风止痒。主治银屑病。,立题依据：,神农本草经,中关于松香的描述：松香，味甘、性温。功能燥湿杀虫，拨毒生肌，止痒止痛，临床用于疥疮湿疮，疔毒、风湿痹痛以及扭打挫伤等。,松香用于银屑病仅一篇报道（外用）,试验依据：,未提供松香酸作为有效部位确定的依据,提示：,一般为,外用,，无确切的口服给药治疗银屑病的临床应用经验。,2024/11/18,页面,18,动物安全性试验结果：,动物长期毒性实验显示：,肝脏毒性的程度与给药剂量的增高及给药时间的延长具有明确的量效关系和时效关系,两种动物长期毒性试验结果均显示肝脏为毒性靶器官,有安全性担忧,查阅文献报道,“银屑敌胶囊”案,严重不良反应：,1,例因肝脏毒性致死，,1,例左眼失明，,1,例听力降低等,原因：,非法添加“松香酸”,有关技术部门分析：“,银屑敌胶囊”中添加的松香酸含量,25%-28%,，日用量至（申请品种松香酸日用量在其范围之内）,分析：,动物试验结果与出现临床报道的毒性靶器官相吻合，肝脏毒性确切。立题时未关注安全性信息。,2024/11/18,页面,19,有效成分新药立项时应关注的内容,1,、方法：,以基础试验研究为主要依据,参考文献报道和临床线索,参考非临床药代研究,统筹设计和综合分析试验结果,2024/11/18,页面,20,2,、注意：,重视前期基础研究,重视筛选试验,重视比较研究,重视确定性研究,重视临床价值,2024/11/18,页面,21,中药立项应关注的问题,1,、立项缺乏试验证据,未重视文献总结：没有系统手机、归纳、分析文献，如药材的化学、药理、毒理和临床应用等方面的文献总结和归纳研究,缺乏比较研究：药物的主要有效成分与其药材、提取物及已上市的单味药材制剂的主要成分间的关联；,缺乏试验依据或依据不足：缺乏试验结果支持临床定位的证据（试验设计问题、综合分析不够、深入研究不够）,2024/11/18,页面,22,2,、立题缺乏整体联系,以富集成分为主要目标，缺乏关注不同类型成分与动物药效作用联系,缺乏药效研究试验指标与临床适应症定位评价指标的联系,缺乏关注新药新颖性和创新性的特点,2024/11/18,页面,23,3,、立题缺乏医学支持,不了解疾病的临床诊疗和科学进展，错误地将不能作为正确依据的循证线索作为立题的终于依据；,中药新药在治疗疾病过程中的优势特色未能充分体现，对治愈疾病、缩短疗程、降低复发率、降低治疗药物的不良反应率、提高治愈率,2024/11/18,页面,24,四、国家局新政策动向,1,、安全性评价试验将全部在,GLP,试验室进行；,2,、中药新药临床研究，将注重中医证候研究；,3,、仿制药：增加临床使用顺应性将被认可；,2024/11/18,页面,25,谢 谢！,2024/11/18,页面,26,