单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/5/14,#,Incretin,调节药物,GLP-1,类似物,DPP-IV,抑制剂,注射,口服,给药途径,GLP-1,升高,HbA1c,效果,体重,副作用,细胞量,持续性,降低约,1,体重减轻,恶心,增加？,餐时性,降低,0.5-0.8,不确定,？,增加？,两类药物的临床比较,Boyle and Freeman,. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl 3):S10-S16,目录,降糖药物治疗新靶点,Incretin类,GLP-1拟似物或类似物,DDP-IV 抑制剂,Amylin类,Pramlintide,其它可能降糖的化合物,KATP通道开放剂,大麻素-1CB1受体拮抗剂,PPAR双冲动剂,吸入式胰岛素,Amylin,Amylin,是由胰岛,细胞分泌的一种含,37,个氨基酸的多肽,作为胰岛素作用的补充，可以调节餐后葡萄糖吸收入血的速度,但溶解度低，且有聚合倾向,主要作用机制：,减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收,减少食物诱发的胰高血糖素释放,Edelman SV,et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:16471653.,Amylin,及胰岛素在餐后血糖平衡中的调节机制,Amylin,胰腺,胰岛素,抑制餐后胰升糖素,肝脏,血糖,组织,脑,减少食物摄入,减缓营养吸收,增加葡萄糖处理,胃,Kleppinger EL and Vivian EM.,Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.,Pramlintide普林兰肽,Amylin,的,25,28,29,位脯氨酸取代类似物,可溶且无聚合倾向,推荐作为,1,型及,2,型糖尿病人餐时胰岛素的补充,与胰岛素合用，可以改善总体血糖,降低餐后血糖及血糖波动,减少过度进食并有潜在减轻体重的作用,Kleppinger EL and Vivian EM.,Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.,Edelman S, et al.Diabetes Care 2006, 29:21892195.,Pramlintide的作用与基线值相比,Marrero DG, et al.,Diabetes Care,2007,30:210216.,终点,安慰剂组,Pramlintide,组,P,值,n,A,1,c,（）,体重（,kg,）,平均每日胰岛素剂量（）,餐时,基础,总量,平均餐后血糖,(mg/dL),136,-0.45,0.07,1.280.25,-2.203.33,18.886.80,4.443.39,172.72.1,130,-0.37,0.07,-1.500.33,-19.055.17,13.186.07,1.248.57,151.32.2,NS,0.0001,0.0005,NS,0.005,0.01,常见不良反响,不良事件,发生率（）,事件发生频率,*,恶心,呕吐,腹泻,低血糖,轻度,中度,严重,0,6,个月,0,3,个月,3,6,个月,29.5,7.2,5.4,12.0,4.2,7.2,1.20,0.60,0.67,0.04,0.02,0.050.04,0.030.03,* 事件数/患者年均值SE,Karl D, et al. Diabetes Technol Ther. 2007, 9:191-9.,pramlintide临床应用本卷须知,可作为优化胰岛素治疗仍不能达标的糖尿病人餐时胰岛素的补充，可与二甲双胍或促泌剂合用,可能增加胰岛素低血糖发生风险，应慎重选择适宜病人：,HbA1c9，,应加强自我血糖监测,对胰岛素治疗方案依从性良好，且对胰岛素应用非常熟练,没有无意识性低血糖史，6个月以内无重度低血糖事件,无胃病或合并应用促胃肠蠕动的药物,餐前皮下注射，注射部位应离胰岛素注射部位至少2英寸,应采取逐步调整的步骤起始Pramlintide治疗，起始剂量在1型及2型糖尿病人不同。,起始时餐时胰岛素剂量应减少50，并严格监测血糖，调整胰岛素剂量来优化血糖。,Edelman SV,et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:16471653.,pramlintide,临床应用评价,目前尚未明确证实其明显的应用优势。,增加餐时胰岛素剂量更为简便。,为防止持续体重增加， pramlinitide可作为餐时胰岛素的补充起一定作用。,需要进一步对患者生活质量及接受度进行评价。,Taylor JR and Campbell KM.,J Fam Pract. 2007;56(3):207-15.,目录,降糖药物治疗新靶点,Incretin类,GLP-1拟似物或类似物,DDP-IV 抑制剂,Amylin类,Pramlintide普林兰肽,其它可能降糖的化合物,KATP通道开放剂,大麻素-1CB1受体拮抗剂,PPAR双冲动剂,吸入式胰岛素,选择性KATP通道开放剂PCO,2型糖尿病人胰岛素第一时相分泌缺乏使肝糖生成增加，继而导致细胞分泌胰岛素过多,与2型糖尿病人糖耐量减退、细胞功能衰竭有关,与高血压、炎症、高脂血症及动脉粥样硬化的发生有关,二氮嗪Diazoxide:,目前用于高血压危象的治疗。,通过抑制细胞KATP通道，降低胞膜电压及Ca2浓度，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。,改善胰岛素瘤和胰岛母细胞瘤患者的高胰岛素血症。,改善肥胖及糖尿病前期动物模型的高胰岛素血症，减轻体重、预防2型糖尿病。,与胰岛素联合，可诱导细胞休息，预防或延缓新发T1DM的进展。,但SUR1选择性不高，可能因血管副作用导致严重水肿、头痛。,Bondo HJ, et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 15951615.,Aizawa T, et al. Pharmacol Exp Ther. 1995,275, 194.,Bjork E,et al. Diabetes. 1996, 45, 1427.,内源性大麻素系统及其受体拮抗剂,内源性大麻素及其受体统称为EC系统 , 调节食物摄取,存在于大脑、参与体重控制的外周部位及边缘系统和下丘脑,短时间未进食后再摄食必须激活中枢神经系统EC系统,主要是激活大麻素1CB1受体的结果,给予肥胖动物选择性 CB1受体拮抗剂可减轻体重,在下丘脑和中枢神经系统抑制食物摄入,增加胃肠道的饱腹感,抑制周围脂肪组织前脂肪细胞的增殖, 增加脂联素生成, 减少脂肪分解,增加骨骼肌对葡萄糖的摄取,Jensen MD. Am J Med, 2007, 120 (9A):S25S32,目前唯一进入临床的选择性 CB1 受体拮抗剂Rimonabant利莫那班,一种烷基氨甲酰类似物,已应用传统口服降糖药的,T2DM,患者给予,Rimonabant,治疗,1,年后：,显著降低,HbA,1,c,水平,0.7%,体重下降,5.3kg,腰围减少,5.2cm,HDL- C,水平增加，,TG,水平降低,符合代谢综合征定义的患者减少,副作用：,恶心、头晕、腹泻、呕吐、低血糖、疲劳,多轻微且短暂,但因抑郁或焦虑而停止治疗的几率分别是对照组的,2.5,倍和,3,倍,2006,年获欧盟批准上市，但因对心理问题的副作用推迟了在,FDA,的申请,Scheen AJ, et al for the RIO-Diabetes Study Group. Lancet, 2006, 368(9548):1660.,Fernandez JR, et al. Curr Opin Investig Drugs, 2004, 5: 430.,Christensen R,et al. Lancet. 2007, 370:1706-13,过氧化物酶增殖物活化受体PPAR家族,配体,受体,效应,贝特类降脂药,噻唑烷二酮类,脂肪酸,PPAR,PPAR,PPAR,脂蛋白表达,过氧化酶体增殖,脂质合成,糖代谢,saltiol AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-69.,PPAR /双冲动剂,PPAR/同时冲动可互为补充，预防动脉硬化,抑制炎症因子的产生,促进胆固醇的逆向转运，减少泡沫细胞形成,直接抑制粥样斑块处平滑肌细胞迁移和增殖，降低斑块的不稳定性,减轻脂质紊乱，促进FFA吸收和分解，降低甘油三酯及总胆固醇水平,目前发现的双冲动剂有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20种，已证实它们的上述作用。,但研究发现， PPAR/双冲动剂可能导致心、肝、 肾功能异常及动物致癌性，很多药物的研究已终止。,Zahradka P, et al. J Pharmacol Exp Ther , 2006, 317:651,659.,Li AC, et al . J Clin Invest, 2004, 114:1564,1576.,Balakumar P, et al. Pharmacol Res, 2007, 56:9198.,目录,药物治疗新靶点,Incretin,肠促胰岛素拟似物incretin mimetics,DDP-IV 抑制剂,普林兰肽,其它降糖药,KATP通道开放剂,大麻素-1CB1受体拮抗剂Rimonabant,PPAR双冲动剂,吸入式胰岛素,吸入胰岛素开展史,1924,年，第一篇关注吸入胰岛素的文章发表,1971,年，,Wigley,在兔子身上发现了吸入胰岛素的降糖作用，继而在健康人及糖尿病人身上得到证实,多种短效吸入胰岛素给药系统已经上市或处于临床研发阶段，长效制剂也在研发中,De Galan, et al. 2006, 64:319-325,种类,胰岛素类型,剂量单位,剂量线性关系,AERx iDMS,Exubera,AIR,Technosphere,液体胰岛素,干粉胰岛素,干粉胰岛素,胰岛素加药物载体,1U,1mg,及,3mg,2U,及,6U,未知,是,否,是,未知,吸入胰岛素在肺部的吸收,肺脏是良好的药物吸收部位,外表积大成人约100m2,膜通透性高,血流丰富,最正确颗粒大小是,较大的颗粒沉积于气管支气管,较小的颗粒易被呼出,大约6-10的吸入胰岛素经过呼吸道粘膜进入体循环，屏气不影响其生物利用度。,Setter SM, et al. Clin Therapeutics, 2007, 29:795-813.,Exubera,胰岛素吸入器,重组DNArDNA来源,喷雾胰岛素干粉,大而轻的粉末颗粒,60为胰岛素,装在小的水泡里,室温下是稳定的,雾状胰岛素平均直径约3m，易于在小泡沉积,两种小泡尺寸,1mg2.7IU注射胰岛素,3mg8IU注射胰岛素,Guntur,VP,and,and Dhand R,. Respir Care 2007,52:911922.,不同给药途径药代动力学：吸入及皮下、静脉注射人胰岛素,Heinemann L, et al.,Diabetic Medicine, 1997; 14: 6372,皮下注射人胰岛素10U,吸入胰岛素99U,静脉注射人胰岛素5U,血清胰岛素浓度pmol/L),时间分钟,吸入胰岛素与皮下注射胰岛素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比较,平均HbA1c,平均HbA1c,治疗持续时间周,1,型糖尿病,2,型糖尿病,Quattrin T, et al. Diabetes Care 2004, 27:26222627.,Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:23562362.,24,周时调整的治疗组间差异：,0.16% 95% CI,：,0.01-0.32),吸入胰岛素与皮下注射胰岛素使2型糖尿病患者达标率比较,患者达标率,HbA1c,吸入胰岛素n=143,注射人胰岛素n=145,Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:23562362.,吸入胰岛素低血糖发生风险：,1,型及,2,型糖尿病,吸入胰岛素,（事件,/,人*月）,对照组,（事件,/,人*月）,1,型糖尿病,INH vs SC,胰岛素,8.6,9.0,2,型糖尿病,INH vs SC,胰岛素,1.4,1.6,INH vs,罗格列酮,0.7,0.1,INH vs OA,1.3,0.1,Setter SM, et al. Clin Ther. 2007;29:795-813.,与皮下注射相比，吸入胰岛素对肺功能的影响,Dumas R, et al. Diabetes, 2005;54:A87. Quattrin T, et al. Diabetes Care, 2004;27:26227. Skyler JS, et al. Lancet 2001; 357:3315.,Skyler,JS, et al. Diabetes Care; 2005, 28:16301635. Cappelleri JC, et al. Clin Ther, 2002;24:55264. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004;27:235662.,对胰岛素治疗的接受度：吸入胰岛素治疗,vs,注射胰岛素,愿接受胰岛素患者比率,缺陷：,研究中接受吸入胰岛素的患者为志愿参与者，可能本身即有主观倾向性,Freemantle N, et al. Diabetes Care; 2005, 28, 427-428.,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2021,51:1-5.,Exubera,的临床应用缺陷,吸入器笨重，不易拆卸,剂量换算麻烦,需要将mg换算为IU,1mg2.7IU，3mg8IU，需将两种剂量结合来计算总量,可因剂量不精确而影响疗效，尤其胰岛素敏感的患者,价格昂贵,需进行肺功能测试,仍需注射根底胰岛素,上市仅一年后，,2007,年,10,月,18,日辉瑞公司宣布召回,Exubera,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2021,51:1-5.,吸入胰岛素,AERx,iDMS,的特点,特点,:,液体形式,呼吸导向系统,可调剂量系统,剂量记忆,单位系统,线性剂量,使用,方便,给药,剂量可精确到1个单位，不用换算,剂量,精确给药,剂量效果呈线性关系,Mudaliar S,.,Expert Opin Investig Drugs,2007,16:1673-168,1.,Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,AERx,胰岛素比皮下胰岛素作用更快，且呈剂量依赖的线性关系,Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,需要明确或克服的问题,平安性：需要长期资料证实,肺功能,致癌风险：每种新的胰岛素制剂均需考虑,价格应有竞争力：,需要较大规模生产,便利性：应比胰岛素注射更快、更简单,更好且较小的装置可以弥补这个空白,竞争力：,目前仅与人胰岛素相比有类似的效果,应与胰岛素类似物的最正确方案进行比较,在控制血糖方面不应成为“第二选择,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2021,51:1-5.,总 结,新的治疗药物针对目前药物不能纠正的病理生理缺陷进行治疗，从而可以使更多患者达标。,但目前这些新药降糖作用明显弱于三类老药胰岛素、磺脲类和双胍类。,而且往往价格昂贵且与一些不良反响相关。,客观看待这些新药的疗效和不良反响，将它们应用到适宜人群、适宜的方案中是最重要的。,Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356:437-40.,Triplitt,CL.,Am J Manag Care. 2007;13:S47-S54,