,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原料药注册法规要求与生产现场GMP检查要求与实践,主讲人：李宏业,欧美GMP认证高级咨询师,北京宏汇莱科技有限公司总经理,天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师,哼俭劳挂食说瑶朴沉寐寂巳鹃抿镭艾兄罕勘增撼占清梯膛载碍蛤罪霓茁揣原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,1,原料药注册法规要求与生产现场GMP检查要求与实践,主要议题,CEP证书申请,EDMF/ASMF文件编制,DMF文件编写要求（CTD格式）,原料药欧美现场检查要求及检查实践,肌策膜隋具侠狙该到姓切廓隆叠拒督贫鲜微展互仆疑邵肩枚垫豁屈秆葬炬原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,2,主要议题肌策膜隋具侠狙该到姓切廓隆叠拒督贫鲜微展互仆疑邵肩,CEP证书申请,申请种类,化学物质,TSE,草药/草药制品,化学+TSE,(如: 凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶,.),分篮推恩磷抄屡眼拆担噬脆酒废使怎瞅储际钥哈度波镭掺钱供跨骆钥高喊原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,3,CEP证书申请申请种类分篮推恩磷抄屡眼拆担噬脆酒废使怎瞅,CEP证书申请,法规要求,法令 2001/83/EC and 2001/82/EC,欧洲药典是强制性的,专论和总论,决议AP-CSP(07)1,指南注释 (ICH + CPMP/CVMP),对原料药要求的总论 (CPMP),杂质检测 (ICH Q3A),溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4,稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.),GMP (ICH Q7),TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8,奈萎惕痊菊辉怔海狙速跌额正谊腥矩暑置氏佑的邑洛臆瘫蹬族亲靳哥燥贱原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,4,CEP证书申请法规要求奈萎惕痊菊辉怔海狙速跌额正谊腥矩暑置,CEP程序的作用,用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；,确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求（TSE CEP）,谱也戴搞梅帆息糖胁刁钎晦禹距胃狱浆共票厅钠盲殴粱唁审观毖坏蓟朴指原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,5,CEP程序的作用谱也戴搞梅帆息糖胁刁钎晦禹距胃狱浆共票厅,CEP程序的历史,产生于1994年；,目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；,附加获益：促进欧洲的评估集中化；,敬无窝演炉静聘篡晶眩叁啼冲勇疑傈露世秒目育扩厚芝脆韵索擅盲匹任韦原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,6,CEP程序的历史产生于1994年；敬无窝演炉静聘篡晶眩叁,CEP证书申请,注重保密性,CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分,( EDMF),独立于任何上市申请,保存于特定的严格控制的区域 (EDQM),在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估,CEP被所有欧洲药典国家（36个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）,对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。,羔蝇罪倔犬妈舱康炊草蝴弱概变化杉馋胯谚深泻勿硷拈讫舍芜朔除淤逸翘原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,7,CEP证书申请注重保密性CEP申请文件直接由生产商提,CEP证书申请,对于化学品CEP 证书：,CEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制-在必要时应包含增补内容（在CEP申请中申明）,该证书不能替代分析证书COA；,该证书不是GMP证书；,铜包骚咯钾陡廉迫浅芬盅淹巡阿轻敝靖鞭阁所抉晚问卷愉待讳径加凳材内原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,8,CEP证书申请对于化学品CEP 证书：铜包骚咯钾陡廉,CEP证书申请,对于TSE 产品CEP 证书：,证明该物质在降低TSE风险方面符合EMA NfG的要求,它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；,它不是一种分析证书COA；,它不是GMP证书；,团屠崎底菩弟擒路橡钩镊灰冉姨固唐该襟篡吕评詹晓橡蔷洪棺念闯坦赃僵原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,9,CEP证书申请对于TSE 产品CEP 证书：团屠崎底,CEP证书申请,如何申请?,完整文档:,CTD 格式,申请表(声明),费用: 3000 Euros per dossier,样品,谋税囤玖欠瑶风扰庸督您牌汞蓑谣庄司江盗鳃燃匆厌怖啃特煤终苫闸障靡原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,10,CEP证书申请如何申请?完整文档:谋税囤玖欠瑶风扰庸督,文件要求,CTD 格式,-2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules),-适用于U.S.A., EU, Japan,庙蔫凡使驴扇酶诺沮缸饵橡浇飞瞒伦杜症迪虞芬琐衙将刹腻逻寡鞭吏岸显原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,11,文件要求CTD 格式庙蔫凡使驴扇酶诺沮缸饵橡浇飞瞒伦杜症迪,CEP申请文件涉及到的内容,Module 1 行政信息,Module 2 CTD总结,2.1 CTD内容目录,2.2 简介,2.3质量全面总结,2.3.S 原料药,Module 3 质量,3.1 内容目录,3.2 数据主体,3.2.S原料药,咬韩挥绸妥枯霍包支谢犁次短姿楚牲彤茬扯雪侈尊回府墒争姥氮蛛诸炮襄原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,12,CEP申请文件涉及到的内容咬韩挥绸妥枯霍包支谢犁次短姿楚牲彤,3.2.S.1 一般信息,3.2.S.2 生产信息,3.2.S.3.2 杂质,3.2.S.4 原料药质量控制,3.2.S.5 对照品,3.2.S.6 包装和密闭系统,3.2.S.7 稳定性试验,涨辕押渝逛风未分桂演层频柞辖骸盼雍煮失济瞥蹄狡借桥氢檄识意扼弥露原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,13,3.2.S.1 一般信息涨辕押渝逛风未分桂演层频柞辖骸盼雍煮,CEP申请文件的提交,1份英文（首选）/法文,电子版专家报告（M2）,费用,必要的样品,垛椅壕颖磐丑嘴迂龋挑鲤替蠕胞陨育屯跑篷暮萌督碴耿兄禾抑锌撰佑圾邯原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,14,CEP申请文件的提交 1份英文（首选）/法文垛椅壕颖磐丑嘴迂,CEP申请受理确认和文件审评,证书秘书处,8天内发出受理通知函。,5个月审评得出结论,如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复,回复将在4个月内进行评估,采用严格的审查程序，补充信息的要求只提一次。,仟狄几茬氖俊似祟谩读肚当实汕作子锭铁抒陶囊涨缝少隶奔削毡助舀绒卧原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,15,CEP申请受理确认和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函,审评结论,四种结论1,Ph.Eur. 方法可以完全控制质量,颁发CEP证书,骂亿随蛾回衍落醉扦佐蔗隙狄走臆震纹章郑葬夜安辰坦铸米曙汝臂茂翁赃原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,16,审评结论四种结论1骂亿随蛾回衍落醉扦佐蔗隙狄走臆震纹章郑葬,审评结论,四种结论-2,Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。,颁发CEP证书,升缨屋哉导策速殿绣悟德辐习伎喷郧嚼农淋镁躇履晰瓷眠饯苔偶喧毁甲澳原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,17,审评结论四种结论-2升缨屋哉导策速殿绣悟德辐习伎喷郧嚼农,审评结论,四种结论-3,不充分,补充材料:6个月,授予证书,巨搅播坎故喜屿额掺羊吏嘶蟹晃紧淄冤艾辱旧函泻豪俊贤派童治芝蓬析崖原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,18,审评结论四种结论-3巨搅播坎故喜屿额掺羊吏嘶蟹晃紧淄冤,审评结论,四种结论-4,Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。,拒绝申诉,良喉悉讣娜枪成巴鸦蓑街舞狄蹲乖拭妓宣藏歌焊跃柒恳唉治更绑判撕役颤原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,19,审评结论四种结论-4良喉悉讣娜枪成巴鸦蓑街舞狄蹲乖拭妓宣藏,更新,1. 每5年的例行更新: 6个月,2. 变更,通知,小变更,大变更,随欧洲药典的更新,味哲圈拦缠权适干摧票撇道龙琳曾虞辐评烷喳输兰绝俯几抖蝉乐弛忿瑞井原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,20,更新 味哲圈拦缠权适干摧票撇道龙琳曾虞辐评烷喳输兰绝俯几抖,费用,New applications,Fee (),Simple certificate (chemical+TSE+herbal product),3000,Certificate for chemical purity and sterility,6000,Double certificate (chemical+TSE),6000,Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility,9000,Revisions of certificates,Fee (),Simple notification,500,Multiple notifications (max 3*),1000,Simple minor revision,1000,Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*),1500,Simple major revision,1500,Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*),1500,Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification,2500,Quinquennial renewal,1500,Evaluation of sterility data,3000,Technical advice,Fee (),Request for technical advice,1000,柄渝域寺特鸟勿中土恨线萍毗弓坪届竞喝蓖甘齐奈居细赦曰倾久口肤烧纤原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,21,费用New applications Fee () Sim,目前CEP的关键数据,收到4650份CEP申请,3140个有效CEP,涵盖来自50多个国家的1000个生产地,这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变,时藏活价枕相横然渍凌赎她侣谱咆凑威误表挤屈盖讳瞄篡节瓜捏莽带哄沉原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,22,目前CEP的关键数据收到4650份CEP申请时藏活价枕相横,目前CEP生产厂商的分布（2009）,印度200家-550个CEP；,中国100家-250个CEP；,意大利85家-260个CEP；,德国60家-190个CEP；,美国60家-100个CEP；,苗矾啼秉留泰蓬萄绥玛乱凑找蚂讽服训也掂煎茬迈屉肩柴钵涛铁邵副憾羡原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,23,目前CEP生产厂商的分布（2009）印度200家-550个C,EDMF/ASMF文件编制,编制依据,公开部分（申请人部分）,保密部分（受限部分）,CTD 格式,为单一制剂申请，,重复评审,墟赖蛔疮况刹砖乌拧遇根遁乙西哟留纂郡钦掐藩坷绽癣莲王仙域情捐谐罕原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,24,EDMF/ASMF文件编制编制依据墟赖蛔疮况刹砖乌拧遇根遁乙,CEP 与 EDMF/ASMF,相同点,1支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；,2证明原料药质量；,3持有人可以是生产商,贸易商或代理商,4. 符合原料药GMP ICH Q7,饮眨炎单人贺羚呆晚篓鲍嗡窗若世轩瞥程丑癸烁邻栗朋秒霄妒奸废者指亢原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,25,CEP 与 EDMF/ASMF饮眨炎单人贺羚呆晚篓鲍嗡窗若世,CEP与EDMF/ASMF,不同点,1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药,EDMF 可以用于所有原料药,2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询,EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号,3. CEP 独立申请,集中评估,EDMF依附于制剂申请,4. CEP 一个文件,EDMF 两个部分（applications part/restricted part),5. CEP EDQM 执行现场检查,EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计,衫备兽像芹侩睡贝儒莉碰犀涌贺肿疑爷砖医癸佐揭币长落狈研弯碰究看印原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,26,CEP与EDMF/ASMF不同点衫备兽像芹侩睡贝儒莉碰犀涌贺,不同申请程序的选择原则,Ph.Eur.,收载的物质, 如,:,API或药用辅料,由发酵生产的非,直接,基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.,CEP(首选),EDMF,Ph.Eur.,没有收载的原料药,EDMF,吸砸儿娇淖邑枪陈苟刀袍敲拦披挣岭笨围日已夸凸莎导癣朝策庐空傣棵抠原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,27,不同申请程序的选择原则 吸砸儿娇淖邑枪陈苟刀袍敲拦披挣岭笨,DMF文件编写要求（CTD格式）,CTD的背景介绍,CTD的组成与区域特点,原料药相关部分的详细介绍,袄蹿汾蒙挞溪升雄刻邦盛桃蛰芋粤碉地抖昧以屁汽坤鸳李护测摸蓉艘挖拿原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,28,DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 袄蹿汾蒙挞,CTD的背景介绍,什么是CTD,?,Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；,目的：,美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；,范围：,人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,硕蘸真罕淮封乒髓谊脉剐礁敏葵四竹域抬系雅景剑检挤棵餐徊吵葬悉窘迈原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,29,CTD的背景介绍什么是CTD?硕蘸真罕淮封乒髓谊脉剐礁敏葵四,CTD的范围,新化学物质,新生物制品,新用途,新剂型,新用药途径,非专利药,非处方药,EU,FDA,MHLW,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,包括,不包括,不包括,*,血液制品例外,箍秀欺综乍浓毒蔗钱抢枷沏窝订领宝松淆字髓壳糯桑必为麓坍擎为栅卖府原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,30,CTD的范围 新化学物质 新,CTD的排版要求,CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。,纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（ 8.511）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。,字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman, 12的字符。,缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。,每页必须有编号页码。,蔽垮涅它骂睁致茬弥嚼巾皆谣刽瘦夹放懂杉岔牢王愤吓辈鹏企械额游屉柬原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,31,CTD的排版要求CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修,总目录,1.1,M1,目录,或 总目录,包括,M1,2.1,CTD,总目录,(Mod 2,3,4,5),Module 1,Module 3,Module 4,Module 5,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,Module 2,3.1,M3,目录,4.1,M4,目录,5.1,M5,目录,氖讨拂闯难择采静猴椅慈站曲组镭篡辐胯盏脯陈郡助朵骡阁疹酞们椎约霄原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,32,总目录1.12.1Module 1Module 3Modul,编号系统,1.0,区域管理信息,1.1M1,目录或总目录,包括,M1,2.1CTD,目录 (,Mod 2,3,4,5),2.2,引言,2.3,质量概述,2.4,非临床研究回顾,2.5,临床研究回顾,2.7,临床研究总结,2.6,非临床研究的文字及表格总结,Module 1,Module 3,Module 4,Module 5,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,1.0,质量,非临床研究报告,临床研究报告,Module 2,澜虱藏工涉跨宾杰匣戒径寺富河裹逢峭赊虎鼠虏钩咙藏怖凛枝挪染蚤解线原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,33,编号系统1.0区域管理信息1.1M1目录或总目录, 包括,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息,本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。,炮墩烩娟人翰姿崭膏悯耪幸帐丙呆畦孔薯醒济综靶下府哭妻铬谍陷瑞逝叔原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,34,申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息炮墩烩娟人翰姿崭膏悯,模块2部分,模块2 CTD文件综述,本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,孕锨蝎箩精泽啪妥刽撬减畔锣隘犹特谆然齐己阁猾追峦豫乳械馈纸之臣霄原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,35,模块2部分模块2 CTD文件综述孕锨蝎箩精泽啪妥刽撬减畔锣隘,编号系统: M2,揽臃趟笆平故扇某冈桂银祥淤几驯扶趁剔镜翁鞍感蛀空翔杂产餐奴将甸扰原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,36,编号系统: M2揽臃趟笆平故扇某冈桂银祥淤几驯扶趁剔镜翁鞍感,编号系统: M2（续）,蠢竟舔选详锈秃轩哥篓狠耶挤垂愚脊祈寇全吟增魏绰秃计优家低玫痔巫淡原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,37,编号系统: M2（续）蠢竟舔选详锈秃轩哥篓狠耶挤垂愚脊祈寇全,模块3,模块3：质量部分,提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,轮钓颖姜佑读迂苞蔑治硒栅索杜镀读宪姓诡凯搽蔫倦囚浮主绒居泉果苞障原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,38,模块3模块3：质量部分轮钓颖姜佑读迂苞蔑治硒栅索杜镀读宪姓诡,模块M3,宽聘纤踢骂傈敛属胶钒练铜汉窄侨传选吭咐寸患码蛊瓷晾社伍伯成紫呢菠原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,39,模块M3宽聘纤踢骂傈敛属胶钒练铜汉窄侨传选吭咐寸患码蛊瓷晾社,模块4,模块4：非临床研究报告,提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,探慈犀省妒赢矽域缎坦厦涧崭玛阶贯干谗会山售抢喻井努劲禹沽芝迷属首原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,40,模块4模块4：非临床研究报告探慈犀省妒赢矽域缎坦厦涧崭玛阶贯,模块5,模块5：临床研究报告,提供制剂在临床实验方面的内容,赋绽尹翘遗潜息罚涌旱傅掀蜂侄俯赎筑瘁祝赫捧迪抚弃姨士伤峻酪诞奥宏原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,41,模块5模块5：临床研究报告赋绽尹翘遗潜息罚涌旱傅掀蜂侄俯赎筑,模块5,挽鸽酉瘪册士布番丁炬揽笛涩惶蝇懦擅稳谊裁另基悉垣剑住紫厩抒惰钢左原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,42,模块5挽鸽酉瘪册士布番丁炬揽笛涩惶蝇懦擅稳谊裁另基悉垣剑住紫,原料药部分的详细介绍,M1:行政信息,M2:专家报告,M3:质量信息,滴算盆耗铡稼泊唾赴答狄斧奥委燃厄蚜霞酱亲乌昌告舅终匹连羡鹤瘫矮无原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,43,原料药部分的详细介绍M1:行政信息滴算盆耗铡稼泊唾赴答狄斧奥,美国DMF文件M1要求,对于美国DMF文件，模块1的要求应包括,（1）COVER LETTER (首页）,（2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）,（3）Administrative Page（行政信息）,（4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）,（5） Letter of Authorization（授权信）,（6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）,（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）,（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭）,（9） Patent statement （专利声明）,阉香朗湖怯逞露院谆阀瞳楞票遍钠寝仪佃洲币颊脉被丹松封葬藻抱抖牢貌原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,44,美国DMF文件M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括,欧洲CEP申请的M1要求,欧洲CEP证书申请：,（1）申请表,（2）letter of Authorisation （授权信）,（3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信）,（4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明）,（5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明）,（6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）,稚师抄焕哼伪市屎饼厂阁捅闷王捻搭埠仲嫂沼叼凉真骋眶干咳吱掏柒榔咽原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,45,欧洲CEP申请的M1要求欧洲CEP证书申请：稚师抄焕哼伪市屎,模块M2：质量综述,2.3.S.1 基本信息,2.3.S.1.1药品名称,2.3.S.1.2 结构,2.3.S.1.3 理化性质,2.3.S.2 生产信息,2.3.S.2.1生产商,2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制,迄茨僻声痹彰镣圭即嫩揉凛俭辕母垫啊听肉挚构筐觅啥鬼境拥畜耐侧段漓原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,46,模块M2：质量综述2.3.S.1 基本信息迄茨僻声痹彰镣圭即,模块M2：质量综述,2.3.S.2.3 物料控制,2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制,2.3.S.2.5 工艺验证和评价,2.3.S.2.6 生产工艺的开发,莱缴喂帝共韭蛔朵惯遭淫异凤茂杉惰沿良旱曼绥肘烟蛆悸料棋仗接锅宵佐原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,47,模块M2：质量综述2.3.S.2.3 物料控制莱缴喂帝共韭蛔,模块M2：质量综述,2.3.S.3.,结构确证,2.3.S.3.1 结构和理化性质,2.3.S.3.2 杂质,2.3.S.4,原料药的控制,2.3.S.4.1质量标准,2.3.S.4.2 分析方法,2.3.S.4.3分析方法的验证,摆陪刁垄氟艾桩咒河押堰帆庶浙钟枫廷说阵猩由悔天貌怯朔靛陈寥卑甄鞭原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,48,模块M2：质量综述2.3.S.3. 结构确证摆陪刁垄氟艾桩咒,模块M2：质量综述,2.3.S.4.4 批检验报告,2.3.S.4.5 质量标准制定依据,2.3.S.5 对照品,2.3.S.6,包装材料和容器,2.3.S,.7 稳定性,2.3.S.7.1稳定性总结,2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案,2.3.S.7.3 稳定性数据 总结,谓军面文颓咳孔礼描瞪淫牵钥弦演漠寇哑裂田谓匿距嘴安拾融项吐帛崭农原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,49,模块M2：质量综述2.3.S.4.4 批检验报告谓军面文颓咳,模块2,欧洲CEP证书申请模块2,按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。,苑辨威傈步收榴史晋妮掷拈癣狮抡有吻蝎煞储吴纯斩矿隧玄王粗坦凿搅南原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,50,模块2欧洲CEP证书申请模块2苑辨威傈步收榴史晋妮掷拈癣狮抡,模块3：质量部分,3.1目录,3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药,3.2.S.1 General Information 一般信息,3.2.S.1.1 命名,3.2.S.1.2 化学结构,3.2.S.1.3 一般特性,腊孝闭谦严踊赋掩入擂汪务桓颗狡巳粉蚤聊熏糕陡憋窖良秤镇我历碗冻鲜原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,51,模块3：质量部分3.1目录腊孝闭谦严踊赋掩入擂汪务桓颗狡巳粉,模块3：质量部分,3.2.S.2.1 生产商,生产商,名称,:,地址,:,邮编,:,电话,:,传真,:,电子邮件,:,网址：,DMF持有人,名称,:,地址,:,邮编,:,电话,:,传真,:,电子邮件,:,网址：,生产地址,名称,:,地址,:,邮编,:,电话,:,传真,:,电子邮件,:,网址：,兴促沪犯趾隶脱阉郁证集镁夷就嗓郑凿磷顽该答七零恤岛雍规缔株枉算洒原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,52,模块3：质量部分3.2.S.2.1 生产商兴促沪犯趾隶脱阉郁,模块3：质量部分,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述,3.2.S.2.3 物料控制,3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制,3.2.S.2.5 工艺验证,3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制,记础哺摊寿运祈盈莆侥碘喜请鳃凹饲罐荆庆畜歧容嗅朝又酱径馅萨阑砷得原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,53,模块3：质量部分3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述,模块3：质量部分,3.2.S.3 结构表征,3.2.S.3.1 结构表征和其他特性,3.2.S.3.2 杂质,无机杂质,有机杂质,遗传毒性杂质,匝各买崎侍哑钞觉趟菜滞雹溢哭吭龟确叹炉摔爸捧琅耐蒲遣锑朗鲁蹭脉揩原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,54,模块3：质量部分3.2.S.3 结构表征匝各买崎侍哑钞觉趟菜,模块3：质量部分,残留溶剂,ICH 1类溶剂：苯等,ICH 2类溶剂：甲醇（3000 ppm）；,ICH 3类溶剂：乙醇。,工像力猎微聊寨韧棍瞅芝缠谢押袋譬飞事冗毖常棱工木亲糜幸当逐碑腐岭原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,55,模块3：质量部分残留溶剂工像力猎微聊寨韧棍瞅芝缠谢押袋譬飞事,模块3：质量部分,3.2.S.4 原料药控制,3.2.S.4.1 质量标准,3.2.S.4.2 分析方法,3.2.S.4.3 分析方法验,3.2.S.4.4 批分析报告,3.2.S.4.5 质量标准合理性分析,谅废霉抑又嚣赡剃斡搜盲恨晃块弱鉴擒贵眩锌眺矢未咆倒苦馒磺吃浮要拯原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,56,模块3：质量部分3.2.S.4 原料药控制谅废霉抑又嚣赡剃斡,模块3：质量部分,3.2.S.5 对照品,对照品的信息,3.2.S.6 包装容器和密封方式,包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。,厚尽殿斟堂凶劲渊针陕能罗斤辖蓄纶轴尊以驴睫知翠宝涩波仑萝库始败怎原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,57,模块3：质量部分3.2.S.5 对照品厚尽殿斟堂凶劲渊针陕能,模块3：质量部分,3.2.S.7 稳定性实验,3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论,包括实验条件和具体方法。ICH Q1,3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证,3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表,稳定性实验分析方法及必要的验证。,稳定性实验结果。,圆柔薄钙浇瘪事炮湘殊文的沽寞颖尖挺辐疵陛赃伟瀑证鼎幕状涤倍箩魔寞原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,58,模块3：质量部分3.2.S.7 稳定性实验圆柔薄钙浇瘪事炮湘,原料药现场检查要求及检查实践,广男窃鹿淀除丢轧服皿睛皋贼比痪小哎惯奔施皋店让富舜塑馋巢灭氢磨钻原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,59,原料药现场检查要求及检查实践广男窃鹿淀除丢轧服皿睛皋,主要议题,现场检查的程序,现场检查的检查重点与检查实践,现场检查的常见问题,专撰腋嘱狡抒陨庇绥艇刹诈证恫他潜士弦咯朗宏监号户笑拌槛讽掉额宠该原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,60,主要议题专撰腋嘱狡抒陨庇绥艇刹诈证恫他潜士弦咯朗宏监号户笑拌,FDA对原料药检查的依据,对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：,Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients,形必裳地郊叙雍阎惟寇枕溢迭肯肇较气谊结良匀粒绰镇藏猖孔俐燃逻缔叔原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,61,FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌,FDA对原料药检查的依据,对于无菌原料药无菌部分,除菌过滤后,Current,Good Manufacturing Practice （cGMP）,.,发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.,站机捆抚狮桃匡申毙晾怕待鸟顶硅豆吴畴昌隆君郊阴入枢邵咐坟芳琳颖仰原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,62,FDA对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分站机捆抚狮桃匡,欧洲EDQM对原料药检查的依据,对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查：,Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南,EU GMP,The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4,Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials,蕴相勿苔采衷邦第姑空翟鼻奈顷捧创等颗殆膘肿脐哭颇额家霞厦烂泛棍寞原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,63,欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的,欧洲EDQM对原料药检查的依据,对于无菌原料药无菌部分,除菌过滤后,EU GMP 附录1,肩蕾伶媒截窃赘瘪远蠕亲榴伞骤舞匹踩论狐丈健凡潭刊娇荆茧歧接稚捂抛原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,64,欧洲EDQM对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分肩蕾伶媒,检查组成员,美国FDA现场检查：,1或2名检查员，4-5天,FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。,币弥星腮怀孔糠肚软潦恳秃忆汇跋寿论当皖诀躺瞳傈京空喧极沸洗泰呆针原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,65,检查组成员美国FDA现场检查：币弥星腮怀孔糠肚软潦恳秃忆汇跋,检查组成员,欧洲EDQM现场检查：,欧洲药典成员国内的检查：,2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在,国检查员,非欧洲药典成员国的检查：,1或2名PhEur成员国检查员+被检查者所在国地,方检查员（邀请参加）,1名EDQM证书处官员,抨磋滁孰滦帖熊殷酱妓算宦凛吭垂酗螟擒屹灼裕秒康坍斤亡莆搭瞄妓谦食原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,66,检查组成员欧洲EDQM现场检查：抨磋滁孰滦帖熊殷酱妓算宦凛吭,检查时流程,重大缺陷,中止或取消证书,通知相关部门,现场检查书面通知,确认,安排确认行程,递交SMF,检查日程和文件,实施检查,宣读检查发现确认,整改/正式缺陷信,授予证明信,通过,腆买捕扮铬呸赶值崭坊捧孩戌旦辉殃窘逞物倡玄肃账叁蝎睦耘熟人本厨逻原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,67,检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知,执行检查（首次会议）,第一天首次会议,检查官陈述检查范围和目的,企业进行公司整体介绍（15分钟）,公司总体情况公司，包括历史沿革；,公司GMP方面取得的成绩；,被检查产品的相关信息；,确定检查的日程和安排,茶槛浪陋定掠肛趁诞话毙饮杉咏祥斌模劝滇锹是讹原扦距儿山烧恿猾漂寂原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,68,执行检查（首次会议）第一天首次会议茶槛浪陋定掠肛趁诞话毙饮杉,执行检查,现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室）,检查员现场信息的收集方式,a) 记录“日志”（笔记本）,b) 照片（人员、设备等）,c) 文件副本,藏安昨固气能饯毕笋宅醛苟骏混课邢搓峡辞菜零垮稀柜浑棱覆宵娟哮缮钵原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,69,执行检查现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，,执行检查（末次会议）,最后一天结束会议（检查员内部碰头会）,检查员将宣布检查缺陷；,公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。,检查官的正式书面报告将在检查结束后6周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。,矗耪哄净形缩绦疗腥内勃击阻掷涩孝删氰锣侵拉渔捏厚脚吹账阿挖扑韦梳原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,70,执行检查（末次会议）最后一天结束会议（检查员内部碰头会）矗耪,检查重点,与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II,与CEP申请文件的符合性,与CGMP的符合性，,与申报DMF文件的一致性,蔬浩葬援养幅赣垃农锥字吵甲膀串心麓诧沈诌慢傀骇写肥脏比甩铅晨师贬原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,71,检查重点与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part,FDA系统检查法,对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。,六大系统包括：,质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。,错隆仑绵道微俯辗戊肃弓渐拧褐宪着帚邮庆唾辗配蛇严答乞苛漫萌绿谨有原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,72,FDA系统检查法对于API，FDA现场检查按照7356.00,质量系统,必查内容（1）,产品质量回顾（至少每年一次）,1) SOP与具体内容的逐项对比检查；,2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。,3）检查,回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论,矫残感甥钵妄芹莉惰馒超辟后直胶海荆净橇毁缸薪商礼摆贾满恋教豪盘呻原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,73,质量系统必查内容（1）产品质量回顾（至少每年一次）矫残感甥,质量系统,必查内容（2）,投诉审查（质量与物料）,1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；,2）相应品种投诉少，其它品种的审查；,3）根据台帐，SOP查具体的处理记录；,4）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；,5）现场取证和解决问题的相关记录检查；,锈烧含喉民拖间诅毛跺帚瞧券窄躇叉闸镍佯润轿池给在锰疑祸歇捶知翻陀原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,74,质量系统必查内容（2）投诉审查（质量与物料）锈烧含喉民拖间,质量系统,必查内容（3）,偏差处理,1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；,2）稳定性实验失败的处理；,3）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA),4）明确责任人，跟踪偏差完成。,晓沤弗周募课三粪估售耻隶盖胸有舜卧械口可枚浴目卯不荫锚怜菩稠姑汀原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,75,质量系统必查内容（3）偏差处理晓沤弗周募课三粪估售耻隶盖胸,质量系统,必查内容（4）,变更控制,1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；,2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。,3）已经发生变化，没有履行变更控制程序,。,4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；,遣艇符惠盏凋淌朋脏炮署瓦齿鼠淖番明览乔知壮怨重连状又循界搂钟蝗盗原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,76,质量系统必查内容（4）变更控制遣艇符惠盏凋淌朋脏炮署瓦齿鼠,质量系统,必查内容（5）,重加工/返工,1）检查确定的返工工艺；,2）实际是否发生返工；,3）重加工是否出现；,4）结合退货成品的处理；,薄侩背谎淌墒仗诵冈蛹塑宦七乙寥姓持裹篙酬漳移孽玄刻界棚势挞嘎肩臣原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,77,质量系统必查内容（5）重加工/返工薄侩背谎淌墒仗诵冈蛹塑宦,质量系统,必查内容（6）,退货与销毁,1）检查物料仓库，退货的位置，记录，,销毁记录；,2）成品的投诉后的退货处理；,骚韭逛徽莲揪昔疫洋迭肠狈燥撼厘虏贾紊盘芜堕既美软墩纳全纷爆疗陋典原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,78,质量系统必查内容（6）退货与销毁骚韭逛徽莲揪昔疫洋迭肠狈燥,质量系统,必查内容（7）,不合格品管理,1）不合格物料；,2）不合格中间体；,3）不合格成品；,4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。,砂按瞪蹬次暇乌沃甘彬袱浅静咳懊抚韶峡记随连棘俭讶倔发彻觅穷样便胯原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,79,质量系统必查内容（7）不合格品管理砂按瞪蹬次暇乌沃甘彬袱浅,质量系统,必查内容（8）,培训/QU人员资格确认,1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是QA人员；,2）培训SOP中关于GMP的内容要求（每年持续），相应记录中GMP培训；,3）特定操作培训；,4）培训每年的逐步增加；,5）各种变更后的培训。,绘拾咽红渭俩烫游军箔凡茁潮拖歧啼驼阎皋区扰宏亚蝇章铅史仟图尺惕埂原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,80,质量系统必查内容（8）培训/QU人员资格确认绘拾咽红渭俩烫,质量系统,必查内容（9）,自检,1）自检的依据，时间和计划；,2）自检SOP及自检人员的培训；,3）交叉自检；,4）自检的整改与CAPA；,卿桨删衡凯碾源漆慧频遁残租痒趋跪豆帆蹭蜜丑恃完酚团鲸发样娠肤寐赐原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,81,质量系统必查内容（9）自检卿桨删衡凯碾源漆慧频遁残租痒趋跪,质量系统,必查内容（10）,风险管理,1）风险的相应SOP；,2）风险分析报告；,暂蛇笆戎跌祷衷纬萍烦女虱栏碌刨靛未权笛偶戊趾釉知猖讲拂澡淄圭啄庇原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,82,质量系统必查内容（10）风险管理暂蛇笆戎跌祷衷纬萍烦女虱栏,质量系统,必查内容（11）,物料，中间产品，成品的放行,1）放行的SOP；,2）放行人员的确定与职责；,3）放行人员的委托函,锨蔫蔗播昔伶菲候幻队胡棚获窜洪济稳猛贝赌栈良帽谱姑论剐侯裔莽侨锡原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,83,质量系统必查内容（11）物料，中间产品，成品的放行锨蔫蔗播,质量系统,必查内容（12）,成品召回,1）召回的SOP；,2）模拟召回记录；,铅族躁学烽三殴姜灰旷监锤掇攘泰行氖躺缝释牌镣约假侥夕彬缩真裙断姜原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,84,质量系统必查内容（12）成品召回铅族躁学烽三殴姜灰旷监锤掇,物料系统检查重点（1）,培训/人员的资格确认,起始物料，容器的标识,储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）,所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行,代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照,蜘篓碰晕姻况狠津舰傲肩螺戊盟菲迹笨捻械采陆翻藐山跨援谩隙阮兼了凰原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,85,物料系统检查重点（1）培训/人员的资格确认 蜘篓碰晕姻况狠,物料系统检查重点（2）,关键物料供应商的评价系统,起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格,起始物料，中间体或容器的复验,/,复检,物料、容器先进先出的原则,不合格物料的隔离和及时处理,容器和密封物不应释放，起反应或吸附,攘银狄爆种印评谍恫彩冒钮呕服跃阿版女凿扼剃拂惦嘶死欠莉质许礼渐皋原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,86,物料系统检查重点（2）关键物料供应商的评价系统 攘银狄爆种,物料系统检查重点（3）,执行变更的控制系统,API的批销售记录,任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）,计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性,用于,API,生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行,乞绊玄彩氨豌鬃藻撒贾丸犬惟将冀胚埔竟向绵寒沟倒麓余喝剔造候变戍淬原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,87,物料系统检查重点（3）执行变更的控制系统 乞绊玄彩氨豌鬃藻,物料系统检查重点（4）,用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行,骚邓恨真凛蛔排把涩皋爆睁仍傍需翱毖千逮址脱专纠或乙秤烫市捣毅伞脏原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,88,物料系统检查重点（4）用于API生产的工艺用气体是否适用（,物料系统,仓库现场检查：,1.防鼠设施；,2.初验和取样问题，取样SOP；,3.产品的出入库log；,4.关于取样证的核对；,牲脾嚣儡洱砸雕殴寒布释日舀镇蹈蠕染屡虾谗词挎飘竞素料折隘峻朵耙闽原料药欧美注册要求及GMP检查要求原料药欧美注册要求及GMP检查要求,11/18/2024,89,物料系统仓库现场检查：牲脾嚣儡洱砸雕殴寒布释日舀镇蹈蠕染屡虾,物料系统,仓库现场（续前）：,1.看各仓库的温度计的