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water)-,为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准,生活饮用水卫生标准,（,用于药材的漂洗、制药用具粗洗及药材的提取溶剂,）。,纯化水（,purified water)-,为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水，不含任何附加剂,(,配制普通药剂的溶剂或试验用,),。,注射用水,(water for injection)-,为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水,(,无热原水；配制注射剂、滴眼剂等,),；,灭菌注射用水,(sterile water for injection),注射用水按注射剂生产工艺制备，,不含任何添加剂,(,注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂,),；,(,二,),各种水的来源及质量要求,第一节、制药用水的制备,饮用水（tap water)- 为天然水经净化处理所得的水,纯化水的一般处理方法：,目的,最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。,方法：,组合过滤法（多介质滤器）、离子交换法、电渗析法、反渗透法,(,三,),纯化水的处理技术,第一节、制药用水的制备,纯化水的一般处理方法：(三)纯化水的处理技术第一节、制药用水,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,电渗析法,(,三,),纯化水的处理技术,第一节、制药用水的制备,负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+盐水,渗透现象,反渗透现象,盐水,半渗透膜,纯,水,20,世纪,60,年代发展起来的，,国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水,。,1.,醋酸纤维素膜,2.,聚酰胺膜,反渗透法,(,三,),纯化水的处理技术,第一节、制药用水的制备,渗透现象反渗透现象盐水半渗透膜纯 20世纪60年代发展起来,阴离子交换树脂：,氢氧型：,RN,+,(CH,3,),3,OH,-,氯型（稳定）：,RN,+,(CH,3,),3,Cl,-,离子交换法,当原水含盐高达,3000mg/L,时,不宜采用离子交换法制备纯化水,.,阳离子树脂床,阴离子树脂床,混合树脂床串联,阳离子交换树脂：,钠型（稳定）,: RSO,3,-,Na,+,氢型：,RSO,3,-,H,+,(,三,),纯化水的处理技术,第一节、制药用水的制备,阴离子交换树脂：离子交换法当原水含盐高达3000mg/L时,(,三,),纯化水的处理技术,第一节、制药用水的制备,(三)纯化水的处理技术第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术,1,、蒸馏法,2,、反渗透法,3,、综合法,4,、注射用水的收集与贮存,5,、注射用水的检查,第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术1、蒸馏法2、反渗透法3、综合法4、,（四）注射用水的制备技术,1,、蒸馏法,第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术1、蒸馏法第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术,1,、蒸馏法,第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术1、蒸馏法第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术,1,、蒸馏法,多效蒸馏水机,蒸馏塔,设备固定架,控制面板,冷凝器,第一节、制药用水的制备,（四）注射用水的制备技术1、蒸馏法多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定,2,、反渗透法,:,二级渗透系统制备,（四）注射用水的制备技术,3,、综合法,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,砂滤过器,活性碳过滤器,细滤过器,膜滤,第一节、制药用水的制备,2、反渗透法: 二级渗透系统制备（四）注射用水的制备技术3,4,、注射用水的收集与贮存,（四）注射用水的制备技术, 初馏液不要,检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 ,80,以上保温、,65,以上保温循环或于,4,以下状态下贮存,12,内小时用完,5,、注射用水的检查,第一节、制药用水的制备,4、注射用水的收集与贮存 （四）注射用水的制备技术 初馏液,定义,灭菌目的,灭菌（,sterilization,）物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。,以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。,灭菌,第三节 灭菌与无菌操作,一、概 述,定义灭菌目的灭菌（sterilization）物理或化学方法,第三节 灭菌与无菌操作,灭菌制剂,（,Sterili,z,ed,Preparation,）,：采用某一物理或化学方法,杀灭或除去,所有,活的微生物繁殖体和芽孢的,一类药物制剂。,无菌制剂,（,Steril,e,Preparation,）,：在无菌环境中采用,无菌操作方法或技术制备,的,不含,任何,活的微生物繁殖体和芽孢的,一类药物制剂。,基本概念,一、概 述,第三节 灭菌与无菌操作灭菌制剂（Sterilized Pr,灭菌和无菌制剂,注射用制剂,眼用制剂,植入型制剂,创伤用制剂,手术用制剂,注射剂、输液、注射粉针,滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂,植入片,溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏、气雾剂等,止血海棉、骨蜡,灭菌和无菌制剂的类型,直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜,等的一类制剂,第三节 灭菌与无菌操作,灭菌和无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制,干热灭菌法,物理灭菌法,湿热灭菌法,过滤灭菌法,射线灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,蛋白质、核酸破坏,灭菌与无菌技术,灭菌,与无菌操作技术,干热灭菌法 灭,a),干热灭菌法,(,热穿透力较差,),火焰 物品与用具,干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品,b),过滤灭菌法,(,机械除菌,),0.22m,或,0.3m,的微孔滤膜滤器，,G6,号垂熔玻璃漏斗,(,芽胞,0.5m),二、物理灭菌法,第三节 灭菌与无菌操作,a)干热灭菌法(热穿透力较差)二、物理灭菌法第三节,微孔滤膜滤器,内装微孔滤膜,进液口,出液口,第三节 灭菌与无菌操作,微孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口第三节,垂熔玻璃滤器,第三节 灭菌与无菌操作,垂熔玻璃滤器第三节 灭菌与无菌操作,c),射线灭菌法,辐射灭菌 不耐热,微波灭菌 不耐热,紫外线灭菌,(,紫外线和臭氧,),表面,/,空气,/,蒸馏水,d),湿热灭菌法,流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂,煮沸灭菌 消毒,低温间歇式灭菌 对热敏感制剂,热压灭菌*,二、物理灭菌法,第三节 灭菌与无菌操作,c)射线灭菌法 二、物理灭菌法第三节 灭菌与无菌,微生物的数量和种类,芽胞,繁殖体,衰老体,蒸气性质,饱和蒸气,(,湿、过,),除去空气,药品稳定性和灭菌时间,其他,pH,环境、介质营养成分,二、物理灭菌法,热压灭菌法,耐高温高压,用大于常压的饱和水蒸气进行灭菌的方法。,影响热压灭菌的因素：,第三节 灭菌与无菌操作,微生物的数量和种类 芽胞繁殖体衰老体二、物理灭,首先开启进气阀对夹套进行加热，待夹套压力上升至所需压力时，将待灭菌物品整齐排列于格车架上，推入柜室，关紧柜门并旋紧。将加热蒸气通入柜内，当柜内温度上升至规定温度，柜内压力应达到相应数值时（如,115.5,C,、,67 kPa,），开始记录灭菌时间。到达灭菌时间后，先关闭蒸气进气阀，打开排气阀，待压力表指针为零时，即可开启柜门，冷却后取出灭菌物品。,二、物理灭菌法,热压灭菌法,首先开启进气阀对夹套进行加热，待夹套压力上升至所需压,a),用饱和蒸气；,b),必须将灭菌器内的空气排出,。,c),开始计时的温度；,d),操作安全 压力,10-15min,二、物理灭菌法,热压灭菌法,注意事项：,a) 用饱和蒸气；二、物理灭菌法热压灭菌法注意事项：,1.,气体灭菌法,主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌,2.,药液灭菌法,常用灭菌药液,三、化学灭菌法,第三节 灭菌与无菌操作,1. 气体灭菌法 三、化学灭菌法第三节 灭菌与无菌操作,四、 无菌操作法,定义,整个过程在无菌条件,条件,在无菌操作室或无菌柜内,一切用具、材料以及环境，,灭菌法,采用层流洁净工作台,适用物质,不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。,层流洁净工作台,第三节 灭菌与无菌操作,四、 无菌操作法定义 整个过程在无菌条件层流洁净工作台第三节,a) D,值,意义：,一定温度下将微生物杀灭,90,（即使之下,降一个对数单位）所需,时间,。,D,值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。,五、灭菌参数,(F,值和,F,0,值,),第三节 灭菌与无菌操作,a) D值五、灭菌参数(F值和F0值)第三节 灭菌与无菌操,b)Z,值,意义：,灭菌时间减少到原来的,10%,，所需要升,高的,温度,。,在不同温度下对特定微生物在特定介质或环,境中测得,D,值后，用,logD,对,T,图。,五、灭菌参数,(F,值和,F,0,值,),第三节 灭菌与无菌操作,b)Z值五、灭菌参数(F值和F0值)第三节 灭菌与无菌操作,意义：,在一定灭菌温度,T,下，给定,Z,值所产生的灭菌效果与在参比温度,T,0,下给定,Z,值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。,c) F,值,干热灭菌,五、灭菌参数,(F,值和,F,0,值,),第三节 灭菌与无菌操作,意义：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在,d) F,0,值,热压灭菌,意义：,在一定灭菌温度,T,，,Z,值为,10 ,所产生的灭菌效果与,121 ,下,Z,值为,10 ,所产生的灭菌效果相同时，所相当的,121 ,下的灭菌时间。,生物,F,0,值：相当于,121 ,热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间,五、灭菌参数,(F,值和,F,0,值,),第三节 灭菌与无菌操作,d) F0值 热压灭菌意义：在一定灭菌温度T，Z值为10,温度 由于温度的微小差别将使,F,0,值发生显著的变化，因此首先应保证温度测量的准确性。,灭菌物品的数量与排布使各处温度分布均匀，测得,F,0,值更可靠,灭菌产品溶液粘度及容器充填量。,灭菌产品微生物污染数,F,0,D,121,（,lg,N,o,lg,N,t,）,计算,F,0,时，应适当考虑增加安全因素，一般增加,50,影响,F0,值测定的因素：,五、灭菌参数,(F,值和,F,0,值,),第三节 灭菌与无菌操作,温度 由于温度的微小差别将使F0值发生显著的变化，因此首先,1,、概述,空气净化 以创造洁净空气为目的的空气调节措施。,工业净化 除去尘埃,生物净化 除去尘埃、微生物,-,制药工业,2,、空气净化标准,一般净化： 温度湿度，初效过滤器,中等净化： 温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器,超净净化： 温度湿度，含尘量,(,严格,),，初中高,第四节 医药洁净厂房空气净化,1、概述 第四节 医药洁净厂房空气净化,一般采用空气过滤法。多孔过滤介质，尘埃和微生物被截留、吸附。,a),过滤方式,表面过滤,拦截作用,深层过滤,吸附作用,b),影响因素,粒径,过滤风速,介质直径和密实性,附尘,C),空气过滤器,第四节 医药洁净厂房空气净化,一般采用空气过滤法。多孔过滤介质，尘埃和微生物,a),净化系统设计,初中高三级过滤，正压状态。,b),洁净区的气流要求,层流,100,级,乱流,1000-10000,级,c),洁净区的基本布局,一般生产区,无洁净度要求，,控制区,要求达到,10,万级，,洁净区,要求达到,10000,级，,无菌区,达到,100,级。,4,、洁净室的设计,第四节 医药洁净厂房空气净化,a)净化系统设计4、洁净室的设计第四节 医药洁净厂房空,第八章 液体制剂,第八章 液体制剂,第一节、概述,液体制剂是：将,药物,以不同的,分散方法,和,分散程度,分散在适宜的,分散介质,中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。,固体,液体,气体,溶解,胶溶,乳化,混悬,离子,分子,胶粒,液滴,微粒,均匀相液体制剂,非均匀相液体制剂,溶胶剂,乳剂,混悬剂,第一节、概述液体制剂是：将药物以不同的分散方法和分散程度分散,一、液体制剂的特点,吸收快，生物利用度高，,给药途径广（内、外服），,易于分剂量，服用方便，,减少胃肠道刺激，,稳定性差（降解、霉变），,携带不便。,一、液体制剂的特点吸收快，生物利用度高，,二、液体制剂的质量要求,溶液型,液体制剂应澄明，,乳浊液型,或,混悬液型,制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；,浓度准确、稳定、久贮不变；,分散介质,最好用水；,制剂应适口、无刺激性；,制剂应具有一定的防腐能力；,包装容器大小适宜，便于病人服用。,二、液体制剂的质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液,三、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类,均相液体药剂,非均相液体药剂,（二）按给药途径分类,内服液体制剂,外用液体制剂,低分子溶液,高分子溶液,溶胶剂,混悬剂,乳剂,分散度与疗效的关系,分散度愈大，吸收愈快，起效愈快,注,三、液体制剂的分类（一）按分散系统分类（二）按给药途径分类低,第二节溶剂和附加剂,要求有好的溶解性、分散性，稳定，毒性小,一、液体制剂常用溶剂,1,、极性溶剂：溶解无机盐、有机药物,水：蒸馏水、霉变,甘油：滋润、延长药效、减少刺激、防腐,二甲基亚砜：,DMSO,，促进皮肤的渗透,按介电常数大小分为,极性溶剂,、,半极性溶剂,和,非极性溶剂,。,第二节溶剂和附加剂要求有好的溶解性、分散性，稳定，毒性,一、液体制剂常用溶剂,乙醇：有生理作用，防腐，易燃,丙二醇：促渗透，无刺激性,聚乙二醇：有稳定作用,2,、半极性溶剂：溶解有机药物,一、液体制剂常用溶剂乙醇：有生理作用，防腐，易燃2、半极性溶,脂肪油,植物油，制备洗剂、搽剂、滴鼻剂,液体石蜡,加油性抗氧剂，润肠通便，口,服和洗剂,醋酸乙酯,常作为搽剂的溶剂。在空气中,易氧化，需加入抗氧剂。,3,、非极性溶剂：溶解非极性药物,一、液体制剂常用溶剂,脂肪油 植物油，制备洗剂、搽剂、滴鼻剂3、非极性溶剂：溶解,二、液体制剂常用附加剂,增溶剂,solubilizer,助溶剂,hydrotropy agent,潜溶剂,cosolvent,湿润剂,moistening agents,乳化剂,emulsifiers/emulsifying agent,缓冲剂,buffering agent,调节,pH,使溶液稳定,助悬剂,suspending agent,增加物理稳定性,螯合剂,chelating agent,增加化学稳定性,抗氧剂,antioxidant,增加化学稳定性,抑菌剂,preservative,增加生物稳定性,着色剂,colorant,二、液体制剂常用附加剂增溶剂solubilizer,防腐剂（抑菌剂）,二、液体制剂常用附加剂,能抑制微生物生长发育的物质。（繁殖体，芽胞）,-,酸碱及其盐类苯酚甲酚苯甲酸,-,中性化合物苯甲醇三氯叔丁醇,-,汞化合物硫柳汞醋酸苯汞硝酸汞,-,季铵化物 阳离子表面活性剂,分类,防腐剂（抑菌剂）二、液体制剂常用附加剂能抑制微生物生长发育的,尼泊金类,(,酚羟基,),在酸、中性溶液中均有效在,酸性溶液中作用强,苯甲酸（钠）,配成低浓度醇溶液备用，未解离,型在酸性溶液中效果好，,pH4,山梨酸,抑菌作用是未解离分子,pH4,苯扎溴铵,阳离子表剂在酸性与碱性环境中,稳定，耐热压。,常用抑菌剂,二、液体制剂常用附加剂,尼泊金类(酚羟基) 在酸、中性溶液中均有效在 常用抑菌剂,二、液体制剂常用附加剂,常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,类 别 名 称 常用浓度（） 应用范围,抗氧剂 亚硫酸钠,0.1,0.2,适合于偏碱性药液,焦亚硫酸钠,0.1,0.2,适合于偏酸性药液,亚硫酸氢钠,0.1,0.2,适合于偏酸性药液,硫代硫酸钠,0.1,适合于偏碱性药液,维生素,C 0.02,0.5,适合于偏酸性药液,焦性没食子酸酯,0.05,0.1,适合于油性药液,维生素,E,叔丁基对羟基茴香醚（,BHA,）,2,、,6-,二叔丁基羟基甲苯（,BHT,）,金属螯合剂 依地酸二钠,0.01,0.05,依地酸钙钠,0.01,0.05,惰性气体 氮气,二氧化碳,二、液体制剂常用附加剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,1,甜味剂,2,芳香剂,3,胶浆剂,4,泡腾剂,二、液体制剂常用附加剂,矫味剂,1甜味剂二、液体制剂常用附加剂矫味剂,二、液体制剂常用附加剂,1,天然色素,植物性色素如胡萝卜素、甜菜红、姜黄等,矿物性色素如氧化铁等。,2,合成色素,食用色素 我国目前批准的合成食用色素主要有胭脂,红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄等。,外用色素 常用伊红、品红以及美蓝等。,着色剂：,改善外观，识别浓度、用法,二、液体制剂常用附加剂1天然色素 着色剂：改善外观，识,第三节、低分子溶液剂,溶液剂的,制法,溶解法,稀释法,溶液剂,是低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。,溶解度小、慢的：粉碎、加,热、助溶、增溶,易氧化：放冷、抗氧剂,挥发药物：最后加,第三节、低分子溶液剂溶液剂的制法溶液剂是低分子药物溶解于溶剂,糖浆剂,糖浆剂是含药物的浓蔗糖水溶液。,单糖浆是纯蔗糖的近饱和水溶液，浓度为,85%,（,g/ml,）,或,64.7%,（,g/g,）,。,糖浆剂的制备,1,、溶解法（蔗糖）,1,）热溶法,2,）冷溶法,2,、混合法（糖浆）,第三节、低分子溶液剂,糖浆剂糖浆剂是含药物的浓蔗糖水溶液。第三节、低分子溶液剂,其他溶液型液体药剂：,芳香水剂：挥发性药物的饱和水溶液,甘油剂,醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液,第三节、低分子溶液剂,其他溶液型液体药剂：芳香水剂：挥发性药物的饱和水溶液第三节、,定义,高分子溶液均相体系热力学稳定体系,亲水性高分子溶液剂（胶浆剂），非水性高分子溶液剂,性质,荷电性,对稳定性影响不大，但许多性质发生改变,渗透压,与高分子溶液的浓度有关,粘度与分子量,=KM,第四节 高分子溶液剂,定义第四节 高分子溶液剂,性质,聚结特性,水化膜,的荷电发生改变，加乙醇（脱水剂）,和电解质（盐析）可与其产生强烈水化作,用，破坏水化膜而沉淀（聚结）,光线、空气、絮凝剂等影响使自发凝集而沉,淀（絮凝现象）,相反电荷两高分子溶液中和而产生凝结沉淀,胶凝性,高温为粘稠流动液体，低温成半固体,凝胶，胶凝，干胶,制备,有限溶胀,-,无限溶胀,第四节 高分子溶液剂,第四节 高分子溶液剂,第五节 溶胶剂,一、溶胶剂的概念与性质,二、溶胶剂的制备,第五节 溶胶剂一、溶胶剂的概念与性质,（一）概念,溶胶剂,(sols,),：,系指由多分子聚集体作为分散相的质点，分散在液体分散介质中组成的胶体分散体系，微粒大小一般在,1-100nm,之间，属于非均相分散体系。,溶胶剂在制剂中目前直接应用较少，通常是使用经亲水胶体保护的溶胶制剂，如氧化银溶胶，用作眼、鼻收敛杀菌药。,一、溶胶剂的概念与性质,（一）概念溶胶剂(sols)：系指由多分子聚集体作为分散相的,（二）溶胶的双电层构造,任何溶胶粒子表面总带有电荷，有的带正电，有的带负电。,带电的原因,:,粒子本身电离；,吸附溶液中的某种离子；,晶格取代；,摩擦带电。,（二）溶胶的双电层构造任何溶胶粒子表面总带有电荷，有的带正电,双电层构造,以,AgI,溶胶为例：,又称扩散双电层，由吸附层和扩散层构成的电性相反的电层。,双电层之间的电位差称为,电位。,AgNO,3,+,KI,KNO,3,+,AgI,（,KI,过量）, (AgI),m,n,I,(,n-x,)K,+,x,x,K,+,胶核,吸附层,扩散层,胶粒,胶团,双电层构造以 AgI 溶胶为例：又称扩散双电层，由吸附层和扩,溶胶剂外观与溶液一样为透明液体。,（三）溶胶剂的性质,1.,光学性质,如何判断？,溶胶剂外观与溶液一样为透明液体。（三）溶胶剂的性质1.光学性,光的反射与散射主要取决于微粒的大小：粗分散体系以反射光为主，低分子的真溶液以透射光为主，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显。,丁达尔（,Tyndall,）效应,：当强光通过溶胶剂时从侧面可见圆锥形光束。原因：由于溶胶胶粒的粒度小于自然光波长引起光散射。,溶胶剂的浑浊程度用,浊度,表示，浊度愈大表明散射作用愈强。,（三）溶胶剂的性质,1.,光学性质,光的反射与散射主要取决于微粒的大小：粗分散体系以反射光为主，,Tyndall,效应实际上已成为判别溶胶与分子溶液的最简便的方法。,Tyndall效应实际上已成为判别溶胶与分子,在电场的作用下胶粒或分散介质产生移动，在移动过程中产生电位差，这种现象称为,界面动电现象,。,溶胶剂的,电泳现象,（即带点质点在电场中的移动）就是界面动电现象所致。,2.,电学性质,（三）溶胶剂的性质,在电场的作用下胶粒或分散介质产生移动，在移动过程中产生电位差,布朗运动：,溶胶剂中的胶粒在分散介质中自发地不规则运动。,产生原因：,溶胶剂中质点小，分散度大，受分散介质分子不规则地撞击而产生的。即：布朗运动是液体（分散介质）分子热运动撞击微粒（胶粒）的结果。胶粒越小，运动速度越大。,溶胶粒子的扩散速度、沉降速度及分散介质的黏度等都与溶胶的动力学性质有关。,由于胶粒存在布朗运动，能克服重力作用而不下沉，可认为,溶胶是动力学稳定体系,。,3.,动力学性质,（三）溶胶剂的性质,布朗运动：溶胶剂中的胶粒在分散介质中自发地不规则运动。3.动,由于溶胶剂中质点小，分散度大，存在强烈的布朗运动，能克服重力作用而不下沉，因而,具有动力学稳定性,。,但由于系统内粒子界面能大，促使质点聚集变大，以降低界面能，当聚集质点的大小超出了胶体分散体系的范围时，质点本身的布朗运动不足以克服重力作用，而从分散介质中析出沉淀，这个现象称为,聚沉,。,溶胶聚沉后往往不能恢复原态,。,因而，,溶胶剂属于热力学不稳定系统，主要表现为聚结不稳定性,。,4.,稳定性,（三）溶胶剂的性质,由于溶胶剂中质点小，分散度大，存在强烈的布朗运动，能克服重力,溶胶剂制备,a),分散法,机械分散法 常用胶体磨，转速达,10000 r/min,，可制备质量很高的溶胶剂。,胶溶法 是使新生的粗分散粒子重新分散的方法。,超声分散法 用超声波（,20 kHz,以上）所产生的能量使粗分散粒子分散成溶胶剂的方法。,b),絮凝法,物理絮凝法,化学絮凝法,溶胶剂制备 a)分散法,粒度：,0.5,10,m,分散介质：水、植物油,热力学不稳定,动力学不稳定,非均匀分散体系,液体混悬剂和干混悬剂,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,第六节混悬剂,难溶性固体药物,以,微粒,状态分散于分散介质中形成的,非均匀,分散的液体制剂。,一、概述,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用,药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时,两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时,使药物产生缓释作用,注意,毒剧药,或,剂量小的药物,不宜制成混悬剂使用,制成混悬剂的条件,一、概述,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用注意毒剧药或剂量小的药物,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；,混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；,粒子的,沉降速度,应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；,混悬剂应有一定的粘度要求；,外用混悬剂应容易涂布。,质量要求,一、概述,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；,二、混悬剂的稳定性,Stokes,定律：,V = 2 r,2,(,1,-,2,)g / 9,沉降速度,微粒密度,介质密度,微粒半径,分散介质的黏度,重力加速度,1,混悬粒子的沉降速度,粉碎、研磨等,加入高分子助悬剂,二、混悬剂的稳定性Stokes定律：沉降速度微粒密度介质密度,混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有,双电层结构与,电位,（主）,双电层中离子因水化形成的,水化膜,，阻止了微粒间的相互聚结 （疏水性药物弱）,向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂的聚结并产生絮凝,二、混悬剂的稳定性,2,混悬微粒的荷电与水化,混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，具有双电层结构与电位（主,3,絮凝与反絮凝,二、混悬剂的稳定性,3絮凝与反絮凝二、混悬剂的稳定性,3,絮凝与反絮凝,在混悬剂中加入适量电解质，使,电位降低到,一定程度,后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝,絮凝特点：,沉降速度快,沉降体积大,振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,20,25 mV,絮凝剂与反絮凝剂,主要是不同价数的,电解质,二、混悬剂的稳定性,3絮凝与反絮凝 在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一,4结晶增大与转型,小微粒,大微粒,放,置,过,程,中,微粒沉降速度,加入抑晶剂可,二、混悬剂的稳定性,4结晶增大与转型小微粒大微粒放微粒沉降速度加入抑晶剂,5,分散相的浓度和温度,同一分散介质中，浓度，稳定性。,温度可影响药物的溶解度、溶解速度、,沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状,结构等。,二、混悬剂的稳定性,5分散相的浓度和温度同一分散介质中，浓度，稳定性。温度,二、混悬剂的稳定剂,助悬剂,润湿剂,絮凝剂和反絮凝剂,二、混悬剂的稳定剂助悬剂,二、混悬剂的稳定剂,1,助悬剂,增加分散介质黏度,增加微粒亲水性，,形成保护膜，阻碍合,并、絮凝，并防止结,晶转型,触变胶具有触变性,低分子助悬剂,如甘油、糖浆剂等,高分子助悬剂,阿拉伯胶、西黄蓍胶，,聚维酮、羧甲基纤维素,钠，触变胶，硅皂土等,作用,品种,二、混悬剂的稳定剂1助悬剂 增加分散介质黏度低分子助悬,【,相关链接,】,触变胶与触变性,胶体溶液,（溶胶）,静置,搅拌或振摇,凝胶,利于倾倒,防止沉降,二、混悬剂的稳定剂,【相关链接】 触变胶与触变性胶体溶液静置搅拌或振摇凝胶利于,二、混悬剂的稳定剂,2,润湿剂,界面张力，疏水,性药物的亲水性，促,使疏水微粒被水湿润,常用,HLB,值在,7,11,之间的,表面活性剂，如聚山梨酯,类、泊洛沙姆、聚氧乙烯,蓖麻油类等,作用,品种,二、混悬剂的稳定剂2润湿剂 界面张力，疏水常用HLB值,二、混悬剂的稳定剂,3,絮凝剂与反絮凝剂,絮凝剂使混悬剂处于,絮凝状态，以增加混,悬剂的稳定性；,反絮凝剂可增加混悬,剂流动性，使之易于,倾倒，方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸,盐、磷酸盐及一些氯化,物等,作用,品种,二、混悬剂的稳定剂3絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂使混悬剂处于常,四、混悬剂的制备,关键：,使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法：,分 散 法,凝 聚 法,四、混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，,四、混悬剂的制备,分散法,1.,工艺流程,药物,粉,碎,分散,分散介质,混悬剂,2.,操作要点：,亲水性药物：加液研磨,疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨,质重、硬度大的药物：水飞法,制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,四、混悬剂的制备分散法药物粉分散分散介质混悬剂2. 操作要点,四、混悬剂的制备,分散法,水飞法,药物,水,细粉漂浮于水面,或混悬于水中,混悬液,粗粉,研磨,水,研磨,倾出,较细粗粉,混悬液,合并,沉降,上清液,细湿粉,干燥,粉碎,极细粉,倾出,四、混悬剂的制备分散法 水飞法药物水细粉漂浮于水面混悬液粗粉,例 复方硫洗剂的制备,处方 沉降硫,30g,硫酸锌,30g,樟脑醑,250ml,羧甲基纤维素钠,5g,甘油,100ml,纯化水 加至,1000ml,四、混悬剂的制备,例 复方硫洗剂的制备四、混悬剂的制备,沉降硫,甘油,羧甲基纤维,素钠胶浆,硫酸锌,溶液,樟脑醑,制法,四、混悬剂的制备,沉降硫甘油羧甲基纤维硫酸锌樟脑醑制法四、混悬剂的制备,分析,（,1,）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；,（,2,）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；,（,3,）樟脑醑为,10,樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,四、混悬剂的制备,分析 四、混悬剂的制备,四、混悬剂的制备,1,物理凝聚法,将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法,2,化学凝聚法,用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,凝聚法,四、混悬剂的制备1物理凝聚法凝聚法,三、混悬剂的质量检查,1,、微粒大小,2,、沉降容积比,3,、絮凝度,4,、重新分散试验,5,、,电位 电泳法测定,6,、流变学,三、混悬剂的质量检查1、微粒大小2、沉降容积比3、絮凝度4、,磺胺嘧啶,100g,NaOH 16g,枸橼酸钠,50g,枸橼酸,29g,单糖浆,400ml,4%,尼泊金,10ml,蒸馏水适量 共制成,1000ml,四、举例,写出各成分的作用，并简述制备过程。,磺胺嘧啶100g NaOH 16g,第七节 乳剂,(emulsions),分散,非均相,一种,另一种,乳剂,均相,（溶液）,定义,乳剂系指两种互不相溶的液体，其中,一种液体,以小液滴状态分散在,另一种液体,中所形成的,非均相分散体系,。,第七节 乳剂(emulsions)分散非均相一种另一种乳剂,一、乳剂的组成、种类、特点,（一）乳剂的组成,基本组成,水相,water phase,（,W,）,水或水溶液；,油相,oil phase,（,O,）,与水不相混溶的有机液体,乳化剂,emulsifier,防止油水分层的稳定剂,其他组成,防腐剂、调味剂,一、乳剂的组成、种类、特点（一）乳剂的组成基本组成水相 wa,（二）乳剂的种类,一、乳剂的组成、种类、特点,基本型,O/W,W/O,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,（二）乳剂的种类一、乳剂的组成、种类、特点基本型O/WW/O,o/w,型乳剂,w/o,型乳剂,外观,一般为乳白色,接近油的颜色,稀释性,可用水稀释,可用油稀释,导电性,导电,不导电或几乎不导电,水溶性染料,外相染色,油溶性染料,外相染色,滤纸润湿性,液滴迅速铺展，中心留有油滴,不能铺展,O/W,型与,W/O,乳剂的鉴别,o/w型乳剂w/o型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可,决定乳剂类型的因素是什么？,一、乳剂的组成、种类、特点,乳化剂的种类,乳化剂的性质,相体积比,(),相体积比,(),分散相体积,乳剂总体积,100,决定乳剂类型的因素是什么？一、乳剂的组成、种类、特点乳化剂的,根据大小分类,（二）乳剂的种类,一、乳剂的组成、种类、特点,普通乳,(emulsion),1-100,m,。,亚微乳,(Submicroemulsion) ,0.1-1.0,m,毫微乳,(millimicroemulsion),10-100nm,纳米乳（,nanoemulsion),复乳,(multiple emulsions),50m,以下,W/O/W,，,O/W/O,根据大小分类（二）乳剂的种类一、乳剂的组成、种类、特点普通乳,（三）乳剂的作用特点,一、乳剂的组成、种类、特点,液滴的分散度高,吸收快、药效好，生物利用度高,；,油性药物的乳剂,计量准确，服用方便；,O/W,型乳剂,可掩盖不良味道；,外用乳剂,改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；,静脉注射乳剂,体内分布快、有靶向性。,（三）乳剂的作用特点一、乳剂的组成、种类、特点液滴的分散度,二、乳剂形成的必要条件,乳剂的形成理论,1,提供乳化所需的能量，降低表面张力,2,加入适宜的乳化剂形成牢固的乳化膜,3,具有适宜的相比,二、乳剂形成的必要条件乳剂的形成理论1提供乳化所需的能量，,乳剂的形成理论,1,提供乳化所需的能量，降低表面张力,乳化包括,分散,、稳定两个过程,指液体分散相形成液滴,均匀分散于分散介质中,实质,：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均明显。乳滴愈细需要的能量愈多。,乳化剂,乳剂的形成理论1提供乳化所需的能量，降低表面张力乳化包括分,单分子乳化膜：表面活性剂类（强）,多分子乳化膜：天然乳化剂类,固体微粒乳化膜 ：固体粉末类,亲水亲油性,大小,乳剂的形成理论,2,加入适宜的乳化剂形成牢固的乳化膜,单分子乳化膜：表面活性剂类（强）亲水亲油性乳剂的形成理论2,乳剂的形成理论,3,具有适宜的,相比,分散相浓度一般在,10,50,之间，相容积比在,40,60,时乳剂稳定性好,油、水两相的容积比称为相比,乳剂的形成理论3具有适宜的相比 分散相浓度一般在10,三,、,乳化剂,emulsifier,（一）,乳化,剂的,基本要求,有,较强的乳化能力：,油水两相间的界面张力；,形成牢固的乳化膜；,有一定的生理适应能力：,无毒，无刺激性，（口服、,外用、注射给药）；,受各种因素的影响小：,酸、碱、辅助乳化剂等。,稳定性好,乳化,剂是乳剂的重要组成部分，对于乳剂的,形成,、,稳定性,以及,药效,等方面起重要作用,三、乳化剂 emulsifier（一）乳化剂的基本要求有,（二）乳化剂的种类,三,、,乳化剂,emulsifier,表面活性剂类,天然乳化剂,固体粉末类,辅助乳化剂,（二）乳化剂的种类三、乳化剂 emulsifier表面活性,（二）乳化剂的种类,三,、,乳化剂,emulsifier,具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成,单分子乳化膜,，性质较稳定。,非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。,表面活性剂类,一般,HLB,值,3,8,者为,W/O,型乳化剂，,HLB,值,8,16,者为,O/W,型乳化剂。,（二）乳化剂的种类三、乳化剂 emulsifier,（二）乳化剂的种类,三,、,乳化剂,emulsifier,多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成,O/W,型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成,多分子乳化膜,。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。,天然乳化剂,宜新鲜配制或加入,适宜防腐剂,阿拉伯胶 西黄蓍胶 明胶 杏树胶 磷脂,（二）乳化剂的种类三、乳化剂 emulsifier,（二）乳化剂的种类,三,、,乳化剂,emulsifier,不溶性固体微粉，聚集于液,-,液界面上形成,固体微粒乳化膜,而起阻止乳滴合并作用。,固体粉末类,90,时形成,W/O,型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。,固体粉末与水相的,接触角,决定乳剂类型,（二）乳化剂的种类三、乳化剂 emulsifier,（二）乳化剂的种类,三,、,乳化剂,emulsifier,乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。,辅助乳化剂,增加水相黏度,：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、,羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、,阿拉伯胶、黄原胶等,增加油相黏度,：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、,硬脂酸、硬脂醇等,（二）乳化剂的种类三、乳化剂 emulsifier,根据乳剂的类型选择,根据乳剂的给药途径选择,根据乳化剂性能选择,混合乳化剂的选择,三,、,乳化剂,emulsifier,（三）乳化剂的选用原则,根据乳剂的类型选择三、乳化剂 emulsifier（三）乳,（,1,）乳剂的形成需要哪些条件？,（,2,）根据哪些条件来判断乳剂的类型？,乳化剂的类型、,HLB,值、外观等。,问题,（1）乳剂的形成需要哪些条件？ 乳化剂的类型、HLB值、外观,四、乳剂的制备,工艺流程：,1胶溶法,乳化剂,油,混,合,水,初乳,水,乳剂,乳化剂,油,初乳,水,乳剂,湿胶法（水中乳化剂法）,干胶法（油中乳化剂法）,水,混,合,四、乳剂的制备工艺流程：1胶溶法乳化剂油混水初乳水乳剂乳化,四、乳剂的制备,2新生皂法,植物油,碱,搅拌,或,振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、有机胺皂为,O/W,乳化剂，钙皂则为,W/O,型乳化剂）,此法多用于乳膏剂的制备,四、乳剂的制备2新生皂法植物油碱搅拌乳剂硬脂酸、油酸等氢氧,四、乳剂的制备,3,机械法,乳匀机,乳 剂,油相,水相,乳化剂,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。,四、乳剂的制备3机械法乳匀机乳 剂油相水相乳化剂本法系借,将乳化剂先行在适宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同温油相和水相至两相液体完全加完为止。,适用于,油相比例高的,O/W,乳剂的制备，乳化剂用量较多。,注意,，每次须少量加入两相,四、乳剂的制备,4,两相交替加入法,将乳化剂先行在适宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同,四、乳剂的制备,乳剂中药物加入方法,亲油性药物,溶解于油相；,亲水性药物,溶解于水相；,药物既不溶于油相也不溶于水相,用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。,四、乳剂的制备乳剂中药物加入方法亲油性药物溶解于油相；,常用乳化设备,四、乳剂的制备,乳钵,胶体磨,超声波乳化器,高压乳匀机,纳米机,常用乳化设备四、乳剂的制备乳钵,1.,搅拌,2.,胶体磨,3.,超声波,4.,高速搅拌器,5.,两步高压乳匀机,四、乳剂的制备,不同设备制成不同粒径的乳滴示意图,1.搅拌 四、乳剂的制备不同设备制成不同粒径的乳滴示意图,五、乳剂的物理稳定性,合并,破裂,分层,絮凝,转相,酸败,emulsion,五、乳剂的物理稳定性合并分层絮凝转相酸败emulsion,五、乳剂的物理稳定性,（一）分层,分层的主要原因：,密度差（由重力产生）,分层特点,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态,（界面膜、乳滴大小没有变）,可逆过程,容易引起,絮凝,和,破坏,。,五、乳剂的物理稳定性（一）分层 分层的主要原因：密度差（由,五、乳剂的物理稳定性,（二）絮凝,乳剂合并的前奏,电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）,絮凝的主要原因,：,絮凝特点,轻微振摇能恢复乳剂原来状态；,液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。,加速分层速度，暗示着稳定性降低。,五、乳剂的物理稳定性（二）絮凝乳剂合并的前奏电解质和离子,五、乳剂的物理稳定性,（三）转相,W/O,O /W,转相的原因：,乳化剂的性质：,O/W,型乳剂,中,加入氯化,钙,W/O,型；,相容积比的变化：,W/O,型乳剂,50%60%,时易转相；,O/W,型乳剂,90%,时易转相,。,五、乳剂的物理稳定性（三）转相W/OO /W 转相的原因：乳,（四）合并和破裂,五、乳剂的物理稳定性,（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,（四）合并和破裂五、乳剂的物理稳定性（乳化膜被破坏）不可逆过,（五）酸败,五、乳剂的物理稳定性,抗氧剂,防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,（五）酸败五、乳剂的物理稳定性抗氧剂光、热、空气等微生物等变,六、乳剂的质量评定,（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定,（二）分层现象的观察,（三）液滴合并速度的测定,（四）稳定常数的测定,（五）粘度的测定,六、乳剂的质量评定（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定,例 鱼肝油乳的制备,处方,鱼肝油,368ml,吐温,80,12.5g,西黄蓍胶,9g,甘油,19g,苯甲酸,1.5g,糖精,0.3g,杏仁油香精,2.8g,香蕉油香精,0.9g,纯化水 共制,1000ml,主药,乳化剂,辅助乳化剂,稳定剂,防腐剂 甜味剂,芳香矫味剂芳香矫味剂,例 鱼肝油乳的制备主药,第八节 不同给药途径用液体药剂,一、合剂,二、搽剂和涂剂,三、洗剂和冲洗剂,四、涂膜剂,五、滴耳剂,第八节 不同给药途径用液体药剂一、合剂,第九节 液体制剂的包装与贮存,包装材料包括容器、,瓶塞、瓶盖、标签、,说明书、纸盒、塑料,盒、纸箱、木箱等。,内服液体制剂的标签,为白底蓝字或黑字,外用液体制剂的标签,为白底红字或黄字,注意,注意防腐，密闭贮存于阴凉干燥处,第九节 液体制剂的包装与贮存包装材料包括容器、内服液体制剂,