Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,老年肿瘤患者的支持治疗,上海市肺科医院肿瘤科,周彩存,内容,老年癌肿发病,合并病对肿瘤治疗的影响,并用药物的影响,老年癌肿化疗有价值,老年癌肿止吐支持,老年的定义,65岁,70岁,临床试验中,通常采用70岁为界,年龄相关的变化发生率在70-75岁间急剧增加.,异质性群体-生理年龄,老年人群的预计增长(占总人口的百分数),年,英国,意大利,西班牙,法国,德国,美国,65,80,65,80,65,80,65,80,65,80,65,80,00,15.6,4.0,18.0,4.0,17.0,3.8,16.0,3.7,16.5,3.7,12.4,3.3,25,20.4,5.6,24.7,7.9,22.7,6.8,22.1,6.1,24.6,7.8,18.2,4.5,50,25.8,10.0,33.6,13.6,34.4,12.8,26.8,10.6,30.0,13.1,20.7,8.0,肿瘤发病与死亡1996-2000年,所有癌肿 肺癌,年龄 发病率 死亡率 发病率 死亡率,65 228.1 68.5 24.0 19.2,65 2224.5 1128.0 352.3 316.6,器官功能减退,心脏-水化,肾脏-,GFR,下降-铂类制剂,肝脏-解毒,治疗的耐受性下降,认知功能减退,记忆力丧失,阿尔茨海默氏病,听力眼力下降,影响病人服药,难以遵守处方药.,肝功能变化,年龄相关肝脏的变化,肝脏血流量减少,肝脏体积减小,细胞色素P450酶活性下降,阻碍药物的去除,增加药物间相互作用的危险.,胃肠道变化,吞咽困难-常见,药物吸收延迟,减少,正常组织对抗肿瘤药物敏感性增加,干细胞储藏减少,催化有毒性药物代谢功能下降,功能组织下降-功能储藏低下,老年人中化疗常见毒性,骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血？,粘膜炎：口咽食管、肠,心脏毒性,外周神经毒性,中枢神经毒性：认知下降、,delinum、,脑功能障碍,合并疾病数年龄相关性增加,年龄(岁)合并疾病平均数,55-64 2.9,65-74 3.6,75 4.2,合并疾病,年龄相关合并疾病的趋势,年龄(岁)严重合并疾病的发生率(%),45 12,45-59 28,60-74 53,75 63,常见的合并病,慢性疾病 原先存在的异常 老年性综合征,糖尿病 外周神经 虚弱,COPD 精神状态 尿失禁,心绞痛 心脏功能 抑郁,心肌堵塞 营养不良,平衡失调,年龄70岁以上,NSCLC,病人合并疾病(,n=698),合并疾病 病人(%),心血管 60.3,呼吸 35.6,消化/肝胆系 31.6,合并疾病的权重指数,指定疾病 状况,的权重,1 心肌堵塞,充血性心衰,外周血管性疾病,脑血管病,痴呆,COPD,结缔组织病,溃疡性疾病,糖尿病,2 偏瘫,中重度肾脏疾病,糖尿病伴终末器,官损害,肿瘤,白血病,淋巴瘤,3 中度或重度肝脏疾病,4 AIDS,Pharmacodynamics,Rudd:DDP-induced DNA adducts外周血WBC排出延长24 vs 90h),DNA修复减缓，细胞内药物代谢速度下降,药物耐受性增加,p-GP表达增加,Senescent细胞产生肿瘤-凋亡障碍,缺氧-乏氧细胞增加,伴随药物使用,65岁人中78%使用处方药,39%-五种或更多的药物,65岁人中90%使用非处方药事实是,许多是医生未注意到.,多药治疗的发生率（65岁以上）,参考文献,发生率,Jrgensen-,2001,接受处方药物,78,Hanlon-,2001,非处方药物治疗,达90,Ernst，2000,替代/辅助治疗,达65,社区老年人用药种类(瑞典,n=4642),药物数量 病人比例(%),0 22.3,1-2 21.1,3-4 17.7,5-6 13.5,7-9 12.6,10 12.8,药物,A,药物,B,药物,C,药物,D,药物,E,3A4 3A4 3A4 2D6 3A4,2D6 1A2 2D6,其它 1,A2,1A2,其它,1,A2,2,D6,3,A4,其它,接受5种不同药物的病人中理论上竞争细胞色素,P450,酶,肿瘤试验不能代表典型的癌症患者,65岁(%),总人群 进入临床试验的人群,乳腺癌 49 45,肺癌 67 35,结肠直肠癌 70 41,胰腺癌 71 33,卵巢癌 44 31,白血病 54 24,N=29,350.,为1995-2002年经,FDA,注册的抗癌药或上市药新适应症而逐渐累积的老年病人.,恶心/呕吐,危害：代谢的失衡、自我护理和机体功能的减退、营养缺乏、厌食、,PS,评分和心理状况逐渐恶化、伤口难以愈合、食道撕裂、治疗依从性下降。,化疗引起恶心和/或呕吐发生率和严重程度：化疗药物种类、剂量、用法、个体差异。发生率为7080，先期性,N/V,在1044。,25-50%病人延缓或拒绝进一步治疗。,老年人,N/V,后果比年龄人严重,脱水,电解紊乱,食管损伤,神志模糊常见,营养不良比例高,详细老年情况评价,评价指标 评价内容,功能状态 PS、ADL、IADL,合并疾病 数目、严重程度,社会经济 生活状况、伴随或护理人员,认识功能 Folsteins minimental status,情感状态 Geriatric depression scale,药物 种类、量、相互作用,营养状态 Mini-nutritional assessment(MNA),老年综合征 Dementia,Delinum,抑郁，Falls,无视或abuse，自发性骨折,当前止吐指南,致吐性 放疗 化疗,急性 延迟性,高度 5-,HT3 RA,同左 5,HT3 RA,或甾体,甾体类 类多巴胺,RA,中度 5-,HT3 RA,甾体类 无预防措施,或多巴胺,RA,轻度 5,HT3 RA prn,无预防措施 同左,或多巴胺,RA,老年人是否接受了充分的止吐治疗,推荐糖皮质激素联合5-,HT3 RA,老年存在激素使用禁忌证,60%有心血管病,11.2%糖尿病,接受,NSAID,治疗-激素性糜烂和溃疡,老年止吐治疗考虑,简单方便的剂量方案,作用时间长,具有良好的平安性,药物间相互作用危险性低,没有心血管风险,不受肝肾功能状态的影响,5,HT RA,对,Cyp 450,的影响,Cyp1A1/1A2 Cyp2D6 Cyp3A,格拉司琼 ,恩丹司琼 ,多拉司琼 ,托烷司琼 ,细胞色素,P450,多态性对药物代谢的影响,酶抑制/弱代谢(Cyp2D6),酶活性降低,减慢药物代谢,增加药物间相互作用,增加不良反响时间,防止作用抑制或受遗传达室多态性影响的药物,酶诱导/超速代谢型(Cyp2D6),酶活性增加,加速药物去除,潜在降低药物效力,防止应用诱导或受遗传达室多态性影响的药物,5,HT,理学,RA,与其它药物间的相互作用,恩丹西酮,DDP,CTX,帕罗西汀,利福平,曲马多,多拉司琼,利福平,西米替丁,托烷司琼,利福平,苯巴比妥,格拉司琼,尚未发现,各种5-,HT3,受体拮抗剂的受体亲和力,-,6.16,-,Upt,5.59,-,5.44,-,8.07,8.81,-,-,-,-,5.31,-,5.43,-,-,-,恩丹西酮,曲匹西隆,-,-,8.42,-,-,-,-,-,凯特瑞,3,2,1,D,1,C,1,B,1,A,-,阿片样物质,1,-,肾上腺素能,5-,HT,pK,i,值,log,K,i,in nM;Upt,摄取部位,Van Wijngaarden I,et al.Eur J Pharmacol,1990,Blower PR.,Eur J Cancer,1990,凯特瑞对5-HT3 受体具有无可比较的拮抗作用,动物实验表明：凯特瑞的剂量-反应曲线为直线；而,恩丹西酮则否,Andrews PRL,et al,.,Eur J Cancer,1992,在大白鼠及家兔的迷走神经中，凯特瑞与曲匹西隆对,5-,HT,3,受体产生无可比拟的拮抗作用。,恩丹西酮被,5-,HT,3,置换,Newberry NR,et al.Neuropharmacology,1993,结果,研究,与其它5-HT3受体拮抗剂相比，凯特瑞副作用轻微,凯特瑞不影响心脏传导，没有在心脏方面的本卷须知,凯特瑞无中枢神经方面的副反响，如视力模糊、头晕,凯特瑞无能够引发中枢神经系统副反响的外周结合位点,凯特瑞在副作用方面占有优势,健康志愿者应用5-HT3受体拮抗剂后出现的不良反响,热潮红,恶心,头晕,多拉司琼(,i.v.),ECG,改变,便秘,头痛,多拉司琼(口服),凯特瑞(,i.v.),Upward JW,et al,.,Eur J Cancer,1990,Hunt TL,et al.,J Clin Pharmacol,1995,Keung AC,et al.Biopharm drug Dispos,1997,QTc,增加,头晕,视力模糊,瞌睡,腹泻,便秘,头痛,多拉司琼,曲匹西隆,恩丹西酮,凯特瑞,与细胞毒性治疗药物联合应用时，,5-HT3 受体拮抗剂常见的不良反响,心脏毒性,随着对心血管系统的不良刺激作用的累积，心血管事件的发生率可能随之增加,心脏毒性的易感因素,Yancik R.,Cancer,1997,43%与39%的老年乳腺癌患者分别合并有高血压与心率增快,研究,发生率,易感因素,Fleming ST,et al.Med Care,1999,Lindsey AM,et al.Cancer Nurs,1994,相当多的乳腺癌患者伴有其他疾病,老年恶性肿瘤患者,合并有心脏疾病,CINV,防治中的心脏毒性作用,无,临床效应,1-2,小时后,QTc,*,&PR,间期,*,1.8,或 2.4,mg,3 mg,多拉司琼,i.v.,凯特瑞,i.v.,Audhuy B,et al.,1996,无明显,临床效应,1-2,小时后,PR,QRS&QT,间期改变,1.8&2.4,mg/kg,32 mg,多拉司琼,i.v.,恩丹西酮,i.v.,Hesketh P,et al.,1996,无明显,临床效应,但恩丹西酮 减慢心律,*,两者,1-2小时后,PR,QRS&QT,间期,*,2.4,mg/kg,32 mg,多拉司琼,i.v.,恩丹西酮,i.v.,Baltzer L,et al.,1994,无明显,临床效应,QTc&QRS,间期延长,2.4,mg/kg,后 200,mg,32,or 8 mg,x 2,多拉司琼,i.v.,后口服,恩丹西酮,i.v.,or,口服,Lofters WS,et al.,1997,临床效应,ECG,改变,剂量,药物,研究,*,p,0.05,*,p,0.01,5,HT3,受体拮抗剂对健康成人的心脏毒性,HR,3 mg/kg,PR,间期 与,QRS,延续时间,0.65.0,mg/kg,多拉司琼,i.v.,Hunt TL,et al.,1995,无固定心律失常,孤立室性&室上性 异位性电活动,2,mg,凯特瑞,口服,Gray GW,et al.,1996,剂量,相关,HR,*,HR,PR,QTc,QRS,间期,*,QTc,*,与,JT,*,间期,1.2,1.8,2.4,mg/kg,32 mg,多拉司琼,i.v.,恩丹西酮,i.v.,Benedict CR,et al.,1996,无显著临床意义,无变化,平均,给药后,QTc,间期,*,10,g/kg,(5 min),10,g/kg(30 s),32 mg(15 min),凯特瑞,i.v.,恩丹西酮,i.v.,Boike SC,et al.,1997,临床效应,ECG,改变,剂量,药物,研究,*,p,0.05;,*,p,0.001;HR,心率,静脉应用5,HT3,受体拮抗剂防治,CINV,的心脏毒性作用,窦性心动过缓,胸部压迫感,P,波整体改变,交界性逸博,房室传导时