Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,糖尿病DM的药物治疗,第一局部：DM的分型及病理,DM,的分型,型,DM (Insulin Dependent DM, IDDM),型,DM (Non-insulin Dependent DM, NIDDM),型,DM,型,DM,占DM患者总数的10%。,发病年龄早，可提前到青少年期。,胰腺的细胞坏死，造成Insulin合成和释放的停止。,这种病理改变主要多是由于自身免疫反响介导的。,以外源性Insulin的替代疗法为主要治疗手段。,型,DM,占,DM,患者总数的,85-90%,。,发病年龄在,35,岁以上，与遗传相关。,主要是由于靶组织对,Insulin,的抵抗，可伴有不同程度,Insulin,分泌水平的改变。,新发患者以非药物治疗首选，转至口服降糖药，中晚期患者加用,Insulin,。,型,DM, DM,患者总数的,5%,。,由于营养不良、药物、代谢疾病等继发引起的。,妊娠期,DM,也属于,型,DM,，治疗以,Insulin,首选。,DM,的病理,DM 是一种代谢紊乱综合症：影响糖、脂肪、蛋白质代谢。,糖代谢异常：高血糖，高渗透压，乳酸生成增加。,脂肪代谢异常：高血脂、高脂蛋白血症、酮体生成增加。,蛋白质代谢异常：合成下降、分解增加、酮体生成增加。,血管系统造成损害。,大血管损害：动脉粥样硬化累及心脑血管,小血管损害：局部微循环受损肾、眼、神经,第二局部：三类口服降糖药的临床应用,促进,Insulin,分泌的药物：,Insulin,secretagogue,Insulin,增敏剂：,Insulin sensitizer,-,葡萄糖苷酶抑制剂：,-,Glucosidase,inhibitor,第一类：促进,Insulin,分泌的药物,磺脲类,: Sulfonylureas,美格替耐类：,Meglitinide analogs,I.,磺脲类,:,药理作用,阻止位于-细胞外表ATP敏感的K+通道，引发去极化，激活Ca2+通道。 Ca2+进入-细胞，介导胞吐作用，释放Insulin。,直接抑制胰高血糖素的释放，从而下降同Insulin相抵抗的作用。,磺脲类 : 适应症、禁忌症和不良反响,II型DM患者早期、非肥胖体型首选,可单独使用，或联合用药。,磺胺类药物过敏史患者，磺脲类药物可能交叉过敏，应防止。,I型DM患者和孕妇禁用。,II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。,肝肾功能受损者禁用。,不良反响：低血糖反响，体重增加。,磺脲类,:,药物的相互作用及继发性失效,糖皮质激素、雌激素降低,Insulin,受体的敏感性。,TH,、,Glucagon,、,Growth hormone,对抗,Insulin,的作用。,氯霉素、磺胺类药物抑制代谢磺脲类药物的肝酶，同时应用时可延缓磺脲类药物的代谢，低血糖发生率相对提高。,与青霉素、磺胺类药物同时应用时，竞争血浆蛋白，游离的磺脲类药物浓度增加，药效增强，低血糖发生率相对提高。,继发性失效,:,当患者在药效稳定一段时间后，逐渐减弱，甚至消失。多由于,-,细胞丧失的逐渐加重。,第一代磺脲类药物,Tolbutamide(甲苯磺丁酸，甲糖宁，-,短效降糖药，t1/2:4-6 hrs，经肝代谢后，90 %经肾排出。,对老年患者比较平安，低血糖发生率低。,每日总量不超过2.0 g，以0.5 g 分次口服。,Chlorpropamide(氯磺苯酸,最长效的第一代磺脲类药物，t1/2:32 hrs，70-80 %经肝代谢，20-30 %以原型经肾排出。,低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。老年患者最好不用。,每日0.25 g，晨服。,第二代磺脲类药物,Glyburide(格列本脲，优降糖,降糖效果明显，t1/2:10 hrs，经肝代谢后，分别以50 %从胆汁和肾脏排出。,低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。肝肾受损者禁用。,起始量为2.5 mg，每日总量5-10mg， 分次口服。,Glipizide(格列吡嗪，美吡达,t1/2:2-4 hrs， 90 %经肝代谢，10 %以原型经肾排出。,低血糖发生率低于Glyburide。肝肾受损者禁用。,起始量为5 mg，每日总量15mg， 分次口服。,Glyquidone(格列喹酮，糖适平,最短效的第二代磺脲药物，t1/2:1.5 hrs，经肝代谢后，95 %从胆汁排出，5 %从肾脏排出。,低血糖发生率低。适于肾功受损者。,每日总量低于150 mg， 分次口服。,第三代磺脲类药物,Glimepiride(格列美脲,短效磺脲药物，t1/2:5 hrs，从肝脏、肾脏排出。,低血糖发生率低。肝肾受损者禁用。,起始量为1 mg，每日总量低于4 mg。是磺脲类药物中以最小剂量到达降糖效果的药物。,II. Meglitinide analogs,:,药理作用,这类药物与磺脲类药物相似：阻止位于-细胞外表ATP敏感的K+通道，引发去极化，激活Ca2+通道。 Ca2+进入-细胞，介导胞吐作用，释放Insulin。,但是，这类药物占据K+通道的位点更广泛，因此，关闭K+通道的能力更强，释放Insulin的效果更明显。特别适用于餐后高血糖的控制。,Meglitinide analogs : 适应症、禁忌症和不良反响,II型DM患者餐后高血糖的控制。,常联合用药， 很少单独用药。,I型DM患者和孕妇禁用。,II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。,肝肾功能受损者禁用。,不良反响：低血糖反响多集中于肝脏受损者。,Meglitinide analogs,:,药物的相互作用,糖皮质激素、雌激素降低Insulin受体的敏感性。,TH、Estrogen、Glucagon、Growth hormone 对抗Insulin的作用。,药物经肝脏CYP3A4代谢， 因此与CYP3A4抑制剂同用时酮康唑，红霉素，应适当减量，以防低血糖。与CYP3A4诱导剂同用时卡马西平，利福平，应适当加量。,Meglitinide analogs,Repaglinide(瑞格列奈，诺和龙,t1/2:1 hr，餐前30分内服药。,低血糖发生率低。,起始量为0.25 mg/餐，最大量低于4 mg/餐注意肝功损害。,Nateglinide(那格列奈,t1/2:1 hr，餐前15-30分内服药。对正常人无效。,低血糖发生率最低。在重建餐后Insulin的正常分泌上优于Repaglinide。可用于肾功受损患者。,起始量为60 mg/餐，最大量为120mg/餐。,第二类：,Insulin,增敏剂,双胍类 : Biguanides,噻唑烷二酮类：Thiazolidinediones TZD,I.双胍类 : 二甲双胍Metformin的药理作用,Insulin增敏作用：,下降肝脏和肾脏Glucose的生成。,延缓肠道Glucose的吸收。,增加靶组织对Glucose的摄取和利用。,降低血脂、脂蛋白在用药后4-6周明显。,降低食欲，减轻体重。,I.Metformin :适应症、禁忌症和不良反响,可用于DM高危人群的预防用药。,II型DM患者早期，肥胖体型首选，可单独或联合用药。,可用于对Insulin有抗药性的II型DM患者。,I型DM患者和孕妇禁用。,II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。,肝肾功能受损者禁用。,Metformin (二甲双胍,t1/2:1.5-3 hrs，不经肝脏代谢，直接以原型经肾脏排出。,不发生低血糖发应。,起始量为500 mg/日，最大量为1500 mg/日注意肝损害。,不良反响：乳酸酸中毒，GI反响，Vit-B12缺乏。,II.噻唑烷二酮类TZD：药理作用,Insulin增敏作用：TZD是PPAR-受体的冲动剂.,PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受体 亚型。位于靶细胞的细胞核内。 TZD与受体结合，调节参与靶细胞内脂肪及糖代谢、Insulin介导的信息传递、脂肪组织分化等,的基因表达。,-促进脂肪细胞对Insulin的敏感性转化。,-抑制脂肪细胞产生Insulin抵抗的相关性物质。,-提高GluT4的表达。,-提高HDL。,-促进皮下脂肪的聚积。,II.噻唑烷二酮类TZD :适应症、禁忌症和不良反响,可用于Insulin抵抗的II型DM患者，可单独或联合用药。,I型DM患者和孕妇禁用。,II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。,肝肾功能受损者禁用。,不良反响：肝功损害，增加体重，轻度水钠储留。,II.噻唑烷二酮类TZD,Pioglitazone(吡格列酮,经CYP2C8和CYP3A4代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制在15-45 mg/日 。,可单独给药，或同Metformin，Sulfonylureas，Insulin合用。,有减低甘油三酯的作用。,Rosiglitazone(罗格列酮,经CYP2C8和CYP2C9代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制在2-8 mg/日 。,可单独给药，或同Metformin，Sulfonylureas合用。与Insulin合用，产生水肿。,与Pioglitazone相比，更易产生药物的相互作用。,第三类：,-,葡萄糖苷酶抑制剂,药理作用,通过抑制Glucose的肠道吸收来降糖：,通过可逆性抑制位于小肠细胞绒毛刷外表的-葡萄糖苷酶来减低由低聚糖到葡萄糖的转变。,只有葡萄糖才可以经肠道吸收。,用于控制餐后血糖，不影响蛋白质和脂肪的吸收。,适应症、禁忌症和不良反响,用于II型DM的预防，特别是糖耐量异常的个体。,早期II型DM患者， 可单独用药， 也可与Sulfonylureas, TZD, 合用。,可与Insulin合用， 治疗 I型DM和中晚期II型DM患者。,不良反响：GI,-不能用于严重GI功能紊乱的患者。,-最好不与Metformin合用。,具体药物,Acarbose(阿卡波糖，拜糖平,t1/2： 3 hrs，药物代谢由肠道细菌完成 。,不仅抑制-葡萄糖苷酶，还抑制- 胰淀粉酶。,25-100 mg餐前口服。,GI副作用明显。,Miglitol(米格列醇,t1/2： 3 hrs，药物可吸收入血，以原型经肾脏排出 。,25-100 mg餐中服。,GI付作用小。,第三局部：DM的Insulin治疗,C-Peptide,A-chain,B-chain,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,Connecting peptide,Insulin,HOOC,NH,2,NH,2,NH,2,COOH,COOH,Proinsulin,A-chain,B-chain,1,5,10,15,20,25,30,1,5,10,15,20,1,5,10,15,20,25,30,1,5,10,15,20,Insulin,Insulin,结构：,51AAs,，,A,和,B,链。,t,1/2,:5 mins,分泌：餐后高血糖,-ATP,升高,-,刺激分泌,降解：外源性,Insulin 60 %,经肾脏排出，,40 %,经肝脏排出。,受体：酶联膜受体。,生理作用：调节糖，脂肪，蛋白质代谢。,Insulin,的剂型及给药方式,速效： Lispro，Glulisine，Aspart，Huamn insulin recombinant inhaled。,短效：human regular insulin,中效 NPH：Insulin与Protamine形成聚合物。,长效： extended zinc insulin，Glargine insulin,混合型：中效与速效或短效以70：30或75：25混合。,S.C.,-便携式笔样注色器,-持续给药的insulin泵,吸入式给药,Insulin治疗:适应症、禁忌症和不良反响,I,型,DM,首选。,中晚期,II,型,DM,，口服降糖药无效，或出现并发症。,妊娠,DM,年老合并严重肾病的,DM,患者禁用,Insulin,。,低于,7,岁的,I,型,DM,儿童，以常规,Insulin,首选，,insulin,泵禁用。,Insulin,治疗方案,I型 DM ：,强化治疗：目标为恢复正常血糖,-早中晚三餐前短效Insulin+睡前中效Insulin,-早中晚三餐前速效Insulin+早晚中效Insulin,-早中晚三餐前速效Insulin+早长效Insulin,-持续insulin泵，三餐前加量,常规治疗：目标为恢复接近正常血糖,-每日insulin皮下注射两次，通常早晚短效Insulin+中效Insulin,II型 DM ：,补充疗法：中期患者，在口服降糖药治疗的同时，加用Insulin,-早或晚加用一支长效，或早晚各用一支中效Insulin,替代疗法：全部停用口服降糖药，改用Insulin,-也可分强化治疗和常规治疗，见I型DM的治疗方案。,Insulin抵抗的治疗又称Insulin耐药,-首选insulin增敏剂：TZD和Metformin,-加用： -葡萄糖苷酶抑制剂:Acarbose, Miglitol,-其它： ACE inhibitor，Niacin,Insulin,治疗的剂量调整及影响因素,Insulin治疗的剂量选择：,-每日Insulin总量=0.55 X 体重kg,-每日Insulin总量的40%用于提供夜间，饥饿，三餐间所需的Insulin，根底值 (basal value)。,-每日Insulin总量的60%用于处理三餐所进的carbohydrates和病理性高血糖的纠正, 机动值bolus value。,For example：体重为：110斤=55kg,每日Insulin总量=0.55 x 55=30.25 IU,根底值：40% x30=12 IU；可由长效Insulin来提供。,机动值：60% x 30= 18 IU；7：5：6，可由速效Insulin来提供。,DM患者可根据以下影响因素进行调整：,-病情轻重：1IU insulin可减低相当于 50mg/dl 的血糖。,-生理因素：晨起糖皮质激素和生长激素浓度高-血糖高，晨起应加量。,-药物影响,Insulin,治疗的付作用,低血糖,免疫反响,-过敏反响,-Insulin 抗体的产生,注射部位的脂肪代谢紊乱,DN,的发病机理,(,一,),再见,