,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,免疫性肺病,华山医院呼吸科 陈小东,免疫性肺病,免疫性肺病是一组免疫机制介导的、发生于支气管、肺泡或肺间质组织的疾病，种类繁多，病因至今尚未完全明确。随着分子生物学、分子免疫学、临床免疫学、细胞生物学和分子遗传学的发展，以及临床上经支气管肺组织活检和支气管肺泡灌洗等技术的开展，对免疫性肺病有了更深一步的了解。,一疾病的免疫学特征及发病机制,免疫学特征,免疫性肺病种类繁多，一些病变仅限于肺脏本身，多数病变为系统性疾病的肺部表现。其分类至今尚未统一，名称也不一致。,免疫学表现也多种多样，可以存在多种体液和细胞免疫功能的异常，如免疫球蛋白、补体、自身抗体、淋巴细胞亚群。,免疫性肺病,免疫性肺病是一组免疫机制介导的、发生于支气管、肺泡或肺间质组织的疾病，种类繁多，病因至今尚未完全明确。随着分子生物学、分子免疫学、临床免疫学、细胞生物学和分子遗传学的发展，以及临床上经支气管肺组织活检和支气管肺泡灌洗等技术的开展，对免疫性肺病有了更深一步的了解。,Freedma,认为免疫性肺病指原发的免疫反应发生在肺泡或肺间质组织而不是支气管粘膜，并将其分为：（,1,）外源性变应性肺泡炎；（,2,）肺曲菌病；（,3,）肺嗜酸粒细胞增多症；（,4,）纤维性肺泡炎；（,5,）肺结核。,富罔将免疫性肺病分为三类：,1.,病变主要在支气管及肺部的免疫病：（,1,）支气管哮喘；（,2,）支气管肺曲菌病；（,3,）外源性变应性肺泡炎；（,4,）肺出血肾炎综合症；（,5,）,Wegnener,肉芽肿；（,6,）矽肺。,2.,全身性免疫性疾病合并支气管肺病变：（,1,）结缔组织病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、多发性肌炎、皮肌炎、风湿热、结节性多动脉炎）；（,2,）其它胶原病（干燥综合症、白塞氏病）,3.,可能有免疫学机理参与的支气管肺病变：（,1,）结节病；（,2,）特发性肺纤维化；（,3,）特发性肺含铁血黄素沉着症；（,4,）嗜酸粒细胞增多性肺浸润；（,5,）反复性多发性软骨炎。,此外，淋巴瘤样肉芽肿和,Churg-Strauss,综合症也属于免疫性肺病。,发病机制,未完全明确，与多种炎症介质有关，涉及各种变态反应机制,。,人类自身免疫性疾病的发生与细胞因子的异常相关。在慢性炎症和免疫过程中，,IL-1,、,TNF-,起重要作用，在肺泡灌洗液中可以发现这类因子增高。,IL-1,是炎症物质，与许多疾病相关。局部,TNF-,不但可刺激,IL-6,、,IL-8,、,IL-1,等前炎症因子的释放，而且能促使中性粒细胞和成纤维细胞释放蛋白酶及诱导粘附分子的表达。,由于炎症介质远远超过抗炎症介质（,TNF,及,IL-1,受体拮抗剂等），这些介质的相互作用，在一些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（,RA,）等发病中起重要作用。,IL-6,是一种前炎症因子，可由,T,淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞等产生，能够与,IL-1,协同作用，激活,T,细胞并诱导其增殖，诱导,B,淋巴细胞终末分化及刺激肝细胞合成急性反应蛋白。,IL-8,为趋化因子超基因家族新成员，可由单,-,巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞等产生。以上二者在结节病患者,BALF,中均有显著升高。,IL-6,、,IL-8,具有促进肉芽肿形成及纤维化作用，推测二者在结节病发病过程中起重要的调节作用。,转换生长因子,（,TGF-,）是一种重要的免疫调节因子，在组织修复和纤维化中起重要作用，由肺泡巨噬细胞、,T,细胞、支气管上皮细胞等多种细胞分泌。它一方面作为前炎症因子促进细胞分化增殖，促进细胞外基质聚积，在特发性肺间质纤维化发病中起关键作用。,在肺泡与间质纤维化过程中，有多种介质参与。早期肺泡上皮和,/,或毛细血管损伤，募集循环中的免疫细胞至肺组织，包括单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞嗜酸性粒细胞。这些效应细胞与巨噬细胞、肺泡上皮细胞等一起释放细胞因子，包括,TGF-,、,TNF-,、,PDGF,、,IGF-1,、,IL-2,、,IL-8,等，作用于靶细胞特别是成纤维细胞，使胶原合成增加，细胞外基质降解过程抑制，从而进入纤维化过程。,临床主要表现,免疫性肺病在临床表现方面有一些共同之处，如起病缓慢、病程长期反复、有不规则的发热、关节痛、皮损、浆膜炎及肾脏损害等表现。它们以不同方式累及肺脏，肺部的临床表现多种多样。实验室检查可发现血沉增快、血清丙种球蛋白和多种自身抗体（抗核抗体、类风湿因子等）滴度升高。,根据免疫性肺病的免疫学特征，除支气管哮喘外，临床上主要包括三大类：,特发性肺间质纤维化,结缔组织疾病的肺部病变,肉芽肿性肺疾病,特发性肺间质纤维化,特发性肺间质纤维化（,IPF,）即,“,特发性间质性肺炎,”,，病因不明，是一种自身免疫性疾病，可发生在任何年龄，但以,50,岁,70,岁之间的老年人为主。男性发病率高于女性。,IPF,种类也较多，其起病隐袭渐进，患者往往说不出具体发病时间，但有的患者其症状是出现在一次病毒性呼吸道感染之后。无发热，可有不同程度的干咳或少量的粘痰，不咯血，随病程发展咳嗽渐减轻甚至消失。进行性加重的呼吸困难是最突出的临床症状。,IPF,胸片可出现十分典型的弥漫性间质阴影，绝大部分起始于中下肺区和外侧带，渐渐向内蔓延。而高分辨,CT,（,HRCT,）对此疾病的显示效果明显优于胸片和常规,CT,，可看到早期的毛玻璃阴影（肺泡炎）。,结缔组织疾病的肺部病变,结缔组织疾病，是一组自身免疫性疾病，累及多种脏器，它们的肺部病变是免疫性肺病的重要一类。因支气管、肺血管、肺间质及胸膜均富于结缔组织，故常累及肺脏。这类结缔组织疾病有：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症、,Churg-Strauss,综合症、结节性多动脉炎、系统性硬化、多发性肌炎和皮肌炎等。针对此类疾病，从临床方面分类较困难，多从临床病理学方面分析。本组疾病有某些共同的临床特点，如长期不规则发热、关节痛、不同程度的皮肤内脏损害、病程缓解和加剧交替。,类风湿性关节炎（,RA,）,是以慢性多发性关节炎为主要临床表现的一种全身性自身免疫性疾病。可见于任何年龄，以,2050,岁青壮年居多。女性发病率较高，为男性的,23,倍。,RA,的肺部表现多种多样，主要可分为五类：（,1,）胸膜病变；（,2,）间质纤维化；（,3,）结节性病变；（,4,）肺炎；（,5,）动脉炎。以上几种类型可以重叠存在，如急性肺实质浸润同时可伴有渗出性胸膜炎、心包炎。,系统性红斑狼疮（,SLE,）,是一个累及多个系统、临床表现复杂，病程迁延反复的自身免疫性疾病。多见于年轻女性，男女比例,1,：,510,。,SLE,的肺部病变可有狼疮性肺炎、胸膜炎、间质性肺纤维化、节段性肺不张表现。,SLE,的肺部表现主要有以上几种类型，但其他系统受损后又可间接波及肺部，如狼疮性肾炎发生氮质血症时可产生尿毒症性肺水肿。,Churg-Strauss,综合症,即变应性肉芽肿性血管炎，本病特点为广泛性肺血管炎及上皮细胞肉芽肿形成。临床上青、中年多见，常有发热、哮喘样发作和周围血嗜酸粒细胞增多，全身症状有贫血、体重减轻、血沉增快,(50mm/h),。胸部,X,线表现为肺内病变大小不一，呈结节性、弥漫性间质浸润及肺炎实变阴影。,肉芽肿性肺疾病,免疫性肉芽肿多属原发的肉芽肿性炎，病理上多具血管病变。包括结节病、,Wegener,肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿等。就以上三种病变例举如下。,Wegener,肉芽肿,是以上呼吸道或下呼吸道或上下呼吸道坏死性肉芽肿、全身广泛的坏死性血管炎、肾炎三种病理改变为特征的疾病。超过,90%,的患者是因上呼吸道和或下呼吸道症状首次就诊，鼻腔和鼻窦粘膜易脆、溃疡、增厚，可有充血、出血。由于鼻软骨的破坏，可出现鼻中隔穿孔。,20%,的患者可出现声门下狭窄而危及生命。在下呼吸道，该疾病能侵犯肺实质、支气管，侵犯胸膜少见。,Wegener,肉芽肿,可有持续性副鼻窦炎、肺炎症状。全身症状有发热、体重减轻、肾功能不全。预后不良，多数患者数月至,12,年死亡。对怀疑此类疾病的患者，应摄胸片，大约,30%,的患者仅有,X,线异常而无任何症状。胸部,X,线常表现为双肺结节性浸润影，也可见单侧结节性浸润影、空洞形成和弥漫性肺泡出血。约半数患者可有轻、中度嗜酸粒细胞增高。病因不明，与,III,型和,IV,型超敏反应有关。,结节病,是一种病因未明的多器官系统受累的肉芽肿性疾病。常见病变为双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大，肺、皮肤和眼的损害。结节病缺乏特异性的临床表现，约,40%,无症状，而在健康体检时发现。全身症状有发热、乏力、盗汗、消瘦、咳嗽等。,胸内结节病,约,90%,以上的患者常有肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累，因此胸片是我们发现胸内结节病的主要手段。而胸内结节病以呼吸道症状为主，表现为咳嗽、咳痰、胸闷、气短、痰血、气胸等。约,90%95%,的肺门、纵隔淋巴结肿大以双侧对称性肿大为特征。肺内病变早期为肺泡炎表现，晚期除有结节改变外，还有肺间质纤维化甚至肺大疱或蜂窝肺。支气管病变则可见各叶段支气管粘膜有弥漫性小结节，粘膜活检可见到类上皮细胞肉芽肿。胸膜病变则约有,10%,的患者可发生胸腔积液。,淋巴瘤样肉芽肿,是一种系统性血管浸润性和血管中心性坏死性肉芽肿疾病，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质等。它可发生于任何年龄，以,3040,岁的男性多见，临床表现复杂。,80%,的患者累及肺脏，在疾病初期有呼吸道症状，如发热、咳嗽、咯痰、咯血、呼吸困难等。胸片显示双肺周边及下肺多发结节，亦有空洞形成、单侧肺内结节病变、大片肺浸润影。肺病变往往是持久性的，极少数会自行消退。,外源性过敏性肺泡炎,反复吸入一些有机粉尘引起的一种免疫性肺病。有机粉尘大多来源于霉菌或动物蛋白,由有机粉尘激发的这种症状的严重性取决于,（,1,）宿主的免疫反应性,（,2,）粉尘性质、数量及抗原刺激强度,临床表现类似：接触抗原后,46H,出现咳嗽、呼吸困难、发热、寒战等,发病机理主要是,IgG,介导的变态反应,吸入抗原产生的肉芽肿性间质性肺炎与细胞免疫机制有关。,最有效治疗是彻底避免与抗原性有机粉尘的接触,发作时激素和对症治疗有效,肺曲菌病,烟曲菌所致的肺部真菌感染可引起不同类型的肺部病变：,非特应性个体：侵袭性曲菌病、曲菌球、外源性变应性肺泡炎,特应性个体：支气管哮喘、变应性支气管肺曲菌病,变应性支气管肺曲菌病,几乎所有病人用烟曲菌作划痕或皮内试验出现速发性风团、红斑反映，,56,小时后产生一种,Arthus,样皮肤反应（范围广泛、严重、持续时间长）,用烟曲菌提出物作吸入性激发也可得到双相哮喘反应,血清总,IgE,明显增高、,IgG,阳性，血嗜酸细胞增高,典型临床表现是哮喘患者出现反复低热和发作，咳棕色痰栓（含霉菌丝、嗜酸细胞和纤维蛋白）,可出现肺部浸润，近端支扩,治疗口服激素，抗曲菌疗效欠佳。,临床及免疫学分析技术,（一）临床技术,致纤维化肺泡炎是免疫性肺病中常见的一种病理改变，与特发性间质性纤维化组织学改变相同。常用的无创性检查方法如胸片、肺功能及,67,Ga,扫描难以区分致纤维化肺泡炎肺部炎症与纤维化程度，不能很好地辅助诊断、评价预后及指导治疗。开胸肺活检致纤维化肺泡炎诊断及估计预后方面可谓,“,金标准,”,，但这是有创性检查，在治疗过程中不能反复实施，且活检的肺组织不能全面反映整个肺脏的情况。,高分辨,CT,（,HRCT,）,目前，高分辨,CT,（,HRCT,）被认为是这方面检查的一项较为敏感的技术。它在肺部弥漫性间质性病变及孤立性肺结节显示方面较常规,CT,具有明显的优势。,HRCT,网状改变及毛玻璃样改变分别与病理学纤维化及炎症改变相一致，这表明,HRCT,在估计预后及评价疗效方面具有重要意义。,支气管肺泡灌洗液的检查,对肺泡灌洗液（,BALF,）中的细胞进行免疫分析，已认识到免疫机制在免疫性肺病发病和发展中的重要作用。,BALF,中炎性细胞成分能充分地反映肺活检标本所见的浸润细胞成分，并且,BALF,中免疫细