单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,精品课件,*,IgE,哮喘疾病的,重要机制和治疗靶点,1,精品课件,IgE哮喘疾病的重要机制和治疗靶点1精品课件,目录,1,IgE,是哮喘疾病的重要机制,2,抗,IgE,治疗的临床应用,IgE,在哮喘发病机制中的作用,IgE,与哮喘表型,IgE,与哮喘气道重塑,2,精品课件,目录1IgE是哮喘疾病的重要机制2抗IgE治疗的临床应用Ig,50,年来,IgE,相关的里程碑事件,19667,IgE,被发现,1,1968,I,WHO,正式宣布,IgE,的发现,1,1967,放射变应原吸附试验的开发,2,1970,血浆分离纯化为研究提供了一种人,IgE,试剂,3,1970s,认识到,IgE,在组胺释放中的作用,4,1989,确定了高亲和力,IgE,受体,(FcRI),的结构,4,2002,绘制了,IgE,的结构,5,2003,奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘,6,2014,奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹,*,9,1970,在嗜碱性粒细胞上发现人,IgE,受体,(FcRI),4,1976,肥大细胞的体外培养鉴定,4,*不能使用,H1,抗组胺药物治疗,2005,奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘,7,2016,奥马珠单抗在美国获批用于,6,岁未控制的过敏性哮喘,10,1.Johansson SG.Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737;2.Wide L,et al.Lancet 1967;2:11057;3.Ishizaka K,Ishizaka T.J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650;4.Saito H,et al.Allergol Int 2013;62:312;5.Wan T,et al.Nat Immunol 2002;3:6816;6.Xolair US Prescribing Information 2016;7.Xolair European SPC 2016;9.10.19681967,1966,年，首次发现,IgE,1966,年，美籍日本人,Ishizaka,夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球蛋白,E(IgE),免疫球蛋白,E(IgE),Ishizaka,夫妇,Ishizaka K,et al.J Immunol 1966;97(1):75-85.,4,精品课件,1966年，首次发现IgE1966年，美籍日本人Ishiza,IgE,的分子结构,IgE,与高亲和力受体,(FcRI),结合，介导炎症反应,IgE,为四肽链单体免疫球蛋白,，由两条重链,(H),，与两条轻链,(L),经链间二硫键连接而成，,V,H,与,V,L,为结合抗原部位，,IgE,重链为,链，其恒定区,(C),有四个结构域，即,C1-C4,N-,糖基化位点,重链,(H),轻链,(L),二硫键相连,IgE,在哮喘发病机制中的作用,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,Holgate ST,et al.,Q J Med 1998;91:171184,.,IgE,与受体结合,IgE,主要通过结合,FcRI,引起炎症反应,IgE,的,Fc,受体包括高亲和力的,FCRI,，和低亲和力的,FCRII/CD23,IgE,与,FCRI,的,链结合，,链及,链参与信号转导,FCRI,主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面,5,精品课件,IgE的分子结构IgE与高亲和力受体(FcRI)结合，介导,IgE,高亲和力受体,(FcRI),表达于多种细胞,抗原递呈细胞,巨噬细胞,血小板,上皮细胞,淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,IgE,平滑肌细胞,肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞,肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,IgE,在哮喘发病机制中的作用,6,精品课件,IgE高亲和力受体(FcRI)表达于多种细胞抗原递呈细胞巨,*,对数刻度,IgE,水平是哮喘发病的危险因素,血,IgE(IU/mL)*,哮喘,(,比值比,)*,n=2,657,0.32,1,3.2,10,32,100,320,1,000,3,200,1.0,2.5,5.0,10,20,40,本研究在美国普通人群中,(n=2657),调查了自发报告的哮喘的发病率与血,IgE,水平的相关性,Burrows B,et al.N Engl J Med.1989 Feb 2;320(5):271-7.,7,精品课件,*对数刻度IgE水平是哮喘发病的危险因素血IgE(IU/mL,IgE,水平与哮喘严重程度显著相关,持续,哮喘严重程度,平均总血清,IgE(IU/mL),700,600,500,400,300,200,100,0,未发作,(n=65),间歇,(n=70),轻度,(n=142),中度,(n=65),重度,(n=53),Carroll WD,et al.Arch Dis Child.2006 May;91(5):405-9.,选取,400,例,7-18,岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关,8,精品课件,IgE水平与哮喘严重程度显著相关持续哮喘严重程度平均总血清I,IgE,水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加,Tanaka A,et al.Respir Res 2014;15(1):144.,患者比例,(%),P*=0.014,*:p,值表示各组之间均有显著差异,IgE,水平增加，哮喘未控制比例更高,一项于,2011,年,-2012,年在日本进行的回顾性研究：纳入,154,例年龄为,2182,岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与,IgE,水平的相关性；线性分析目前,log,总,IgE,水平与患者,10,年前,log,总,IgE,水平；,IgE,水平增加或减少定义为变化值超过,0.15log10 kU/L.,总,IgE,水平增加的患者，既往急性发作比例更高,既往,1,年中哮喘急性发作比例,(%),P=0.042,9,精品课件,IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加Tanaka,过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反应,在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如,DCs,、,T,细胞和,B,细胞，增强,IgE,合成的信号。在,CD40,配基化时，血或扁桃体,B,细胞被,IL-4,或,IL-13,活化，发生类别转换重组生成,IgE,；在,2,种转录因子,(BLIMP-1,和,X-,盒结合蛋白,1),的影响下，,B,细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌,IgE,多种环境因素可触发,/,增强哮喘中的,IgE,应答,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,DC,：树突状细胞；,Th2,：,2,型,T,辅助细胞；,ILC2,：,2,型先天性淋巴样细胞；,BLIMP-1,：,B,细胞成熟蛋白,1,过敏原驱动的,Th2,炎症,遗传因素,辅助因子,病毒,污染物,金黄色葡萄球菌,上皮,免疫细胞,DCs,、,Th2,、,ILC2,增强,IgE,合成的信号,IL-4/IL-13,CD40,配基化,BLIMP-1,X-,盒结合蛋白,1,B,细胞,IgE+B,细胞,产,IgE,浆细胞,10,精品课件,过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环,多种环境因素可触发,/,增强哮喘中的,IgE,应答,哮喘中，,触发,IgE,应答的环境因素,过敏原,病毒,污染物,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,11,精品课件,多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答哮喘中，过敏原病毒,过敏原与哮喘中,IgE,的产生相关,早期已发现过敏性致敏,(,特应性,),与哮喘的联系,1,。特应性是过敏原暴露后产生的,IgE,抗体引起的过敏反应,2,过敏原是环境抗体，可诱导特异性,IgE,生成,1,在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反应性,1,常见的长期过敏原主要包括,2,:,尘螨,宠物皮屑,蟑螂,1.Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,2.Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49,过敏原与哮喘,IgE,应答,12,精品课件,过敏原与哮喘中IgE的产生相关早期已发现过敏性致敏(特应性),过敏原与哮喘,IgE,应答,HDM,所引起的致敏影响近,30%,全球人群，是哮喘的主要风险因素,1.Arbes SJ Jr,et al.J Allergy Clin Immunol.2005 Aug;116(2),:,377-83.,2.,Peat JK,et al.Am J Respir Crit Care Med.1996 Jan;153(1):141-6.,纳入美国,NHANES(,第三次国家健康和营养调查,),中所有的,6-19,岁受试者以及随机半数,20-59,岁受试者，共,10863,例进行,10,种过敏原及,2,种对照物的皮肤点刺试验,1,27.5%,n=10863,6-59,岁美国人群中，,屋尘螨,(HDM),皮肤点刺试验阳性的患者比例,从澳大利亚,6,个大型儿童随机样本中入选,5484,例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原,Der p1,水平，旨在确认暴露于,Der p1,以及其水平与哮喘严重程度的相关性,2,屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原,Der p1,的水平有关,校正后，患有哮喘的比值比,平均,Der p1,水平,(,g/gm),r,2,=0.82,，,P=0.013,哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性,13,精品课件,过敏原与哮喘IgE应答HDM所引起的致敏影响近30%全球人群,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,过敏原的,IgE,应答与多方面因素相关,01,02,03,特应性致敏通常与多个过敏原,(,所谓的多原过敏,),相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反应不同,非过敏性因素,(,如病毒感染、基因构成、触发,/,加重因素如药物，肥胖或胃食管反流,),可能影响气道反应性和症状,最为重要一点，,过敏原可引起持续炎症，且,IgE,应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原因,过敏原与哮喘,IgE,应答,14,精品课件,Froidure A,et al.Eur Respir J,多种环境因素可触发哮喘中的,IgE,应答,哮喘中，,触发,IgE,应答的环境因素,过敏原,病毒,污染物,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,15,精品课件,多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，过敏原病毒污染物,病毒与哮喘,IgE,应答,哮喘发生风险与病毒感染相关,Jackson DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med.2008 Oct 1;178(7):667-72.,一项研究，纳入,259,例儿童，从出生到,6,岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录