,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗帕金森病和治疗 老年性痴呆药,Memo:,中枢Ach的功能主要与觉醒（上行激活第）、学习、记忆、运动控制有关。M受体激动药可使EEG出现觉醒波而M阻断剂可取消之。破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元可引起动物学习、记忆能力下降。毒扁豆碱可明显改善动物学习与记忆功能，而东茛菪碱可产生近期记忆遗忘。,纹状体则在控制运动中起重要作用。胆碱能神经功能过强出现帕金森，相反出现舞蹈病症状。前者用M阻断剂后者用M激动剂治疗。,抗帕金森病和治疗,1,第一节 抗帕金森病药,Antiparkinsonism drugs,帕金森病(Parkinsons disease,PD),又称,震颤麻痹,，慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。,1817年，首次报道。,1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。,1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。,1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,第一节 抗帕金森病药 Antipark,2,静止性震颤,肌紧张强直,运动障碍、,姿势反射受损,（呈特殊面容、姿势与步态）。,严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。,主要症状：,MEMO,新近提出氧化应激,-,自由基学说，认为,DA,在代谢过程中产生,H,2,O,2,和,O,2,，在黑质部位,Fe,3+,催化下生成,O,-,2,和,OH,，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。,静止性震颤主要症状：MEMO,3,发病机制,发病机制,4,1.多巴胺（DA）学说,黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用；尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。,帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。,抗帕金森病药,1.多巴胺（DA）学说 黑质多巴胺能神经元,5,DA在代谢过程中产生H,2,O,2,和O,2,，在黑质部位Fe,3+,催化下生成,.,O,2,-,和,.,OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。,帕金森综合征,老年性血管硬化、病毒性脑炎、CO中毒、脑外伤及抗精神病药可引起类似帕金森病的症状。,2.氧化应激-自由基学说,2.氧化应激-自由基学说,6,帕金森病治疗药分类,增强多巴胺能神经药物：,左旋多巴(L-Dopa),卡比多巴(Carbidopa),溴隐亭(Bromocriptin),金刚烷胺(Amantadine),抗胆碱药,苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）,帕金森病治疗药分类增强多巴胺能神经药物：,7,吸收,口服易吸收,吸收减少因素：,胃排空减慢,胃pH偏低,高蛋白食物,抗胆碱药,代谢,肝脏，经,多巴脱羧酶,代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。,排泄,肾脏,【药动学】,一、拟多巴胺药,左旋多巴 levodopa（L-dopa）,胃排空减慢代谢 肝脏，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中,8,【作用与用途】,1.抗帕金森病,起效慢,，药后23周体症改善，最大疗效16个月。,对其他原因引起的帕金森综合征有效。,对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。,特点,轻症较好，重症较差,治疗效果与残存神经元数量有关即与黑质纹状体病损程度有关。,肌肉僵直、运动困难好，震颤差,【作用与用途】1.抗帕金森病 起效慢，药后23周体症改,9,伪递质学说,左旋多巴 进入脑内，可合成,NA,，恢复中枢功能。不能改善肝功能。,2.肝昏迷,肝功能障碍时，,苯乙胺,和,酪胺,在脑组织经,羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)（伪递质）取代正常递质NA，妨碍神经功能。,伪递质学说2.肝昏迷肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺在脑组织经,10,【不良反应】,80%与兴奋CTZ触发区的D,2,受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。,体位性低血压、心律失常、,兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药,老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；,开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。,胃肠道反应,心血管反应,精神症状,长期用药,【不良反应】80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或,11,药物相互作用,1.VB,6,多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。,禁与VB,6,合用。,2.利舍平,耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，,不宜合用。,3.抗精神病药物,阻断中枢DA 受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。,药物相互作用 1.VB6 多巴脱羧酶的辅基，能加速左,12,作用：,是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,抑制多巴在外周转化为DA。,与左旋多巴合用，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴的用量。,应用,：,常制成复方制剂,心宁美,。,卡比多巴 carbidopa,（甲基多巴肼）,卡比多巴 carbidopa,13,1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。,与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。,2.机理：,促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA,抑制DA的再摄取,直接激动D受体,3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,4.抗病毒作用,抗甲型流感病毒,金刚烷胺 amantadine,1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。金刚烷,14,D受体激动剂,，,激动黑质纹状体通路的D受体。,用于：,1.帕金森病,疗效与左旋多巴相似,2.回乳，催乳素分泌过多症,抑制催乳素分泌,3.肢端肥大症,抑制生长素分泌,溴隐亭 bromocriptine,D受体激动剂，溴隐亭 bromocrip,15,二、中枢性抗胆碱药,阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。,主要适用于：,(1)轻症患者；,(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；,(3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。,(4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；,二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，,16,特点：,作用弱,于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺,对震颤疗效较好,，对僵直及运动迟缓较差,对抗精神病药所致的帕金森综合征有效,用于,轻症,患者,不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。,苯海索 trihexyphenidyl,（安坦，Artane）,特点：苯海索 trihexyphenidyl,17,第二节 治疗老年性痴呆药,老年性痴呆,大约有 70%为,阿尔茨海默病,（Alzheimers disease，AD），AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。,主要病理特征,大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结,后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足。,第二节 治疗老年性痴呆药老年性痴呆,18,治疗药物,（1）胆碱能增强药,-,胆碱酯酶抑制剂：,多奈哌齐、加兰他敏,-,M,1,受体激动剂,：占诺美林,（2）大脑功能恢复药,促进脑代谢、扩张脑血管改善微循环：,如脑复康,治疗药物,19,muNCX$TCGmVu5tG+ouk-S*wMDXK0AXlaBih4dNE54#WXwYXmCXeP3t11Wn$#TEQO-sY)uQ6muaX%8d2bVHC0g*N6V+pcLtFOx4zkhWEgD3Buo%iEqptQt(&Dnq$n(9bT06dJxww$1Z)uiu8ziLGtFXzFh&dsPg*zT02pc1UQtn&OCBgDmC3Ic1c+s%377XYBusJdT9PGnbv8gGX3SuGLCtaHsk&FaOT1pzz*PcX&neWxCK)jdGhG+TH-cQXEnfPrr7c0HwWLKy)zlo!oG2+F9ne(ohkh&d$f8oCVWv6w-Gln1X*EP!lBHMkO-amodq9wCi*nFf)EJWN9$C+5NoxZ-eFW4qubUcc9t2jIHsekRK5y9nZpZ(8MCAgvO!T3QZ2FArThT3nUx*2#3XDNv+N6DC+SCCBs9)iAGF-4wHnJ-CsbGH3wOwmp604Py1Q%lTCXCGy5pK$4zdK(l0v*jCKXn9K3r+iCpk*8-F6Gr9GS4-!t4h9Q+VMOjnT-yzmst47m0+5Qb!Ul2hEeA&oFq10Y3wwfzryYAzJ(Kz-ARzZ!ZexZ-3(DNwLUyN(7zADI*&owIsQAjGwOY8QwkLs3XmKu2X&+M*u5w#b+jtUXkOor7&F)5q+Ov9G5M$WemSp9v1)rz(12O9qev(EViz)2zZqF5rStRGIZ3o0E4w!dHw0!*E)#2)bp%XOMb*#TlvoB$nJJAgxFnBoMPHNRhH8*TPm6Mz1CcJPPT0nfdzUPv&lWh940TmMauL0H(WThr#zF*EffcVYbIpVmihb#z2YaJuuTL)goo78v4*%8v(pe4uQopHr9Fa7B!cF*O52CrFFVhRlX#9ExGEJjgHRHn)+ku(kfawW$BOtPfRuyTWMi(9a6fqSLtai9tpNdbc&Xks!BGoZJNj&NmWaRBie(NT1bSd$9z8&(pbD-hWbhB$+n#y1i-KdiJ1)2ulezTNqdV1Y%0EhZvsyH3jz%rkMB#eFG$vO#r%4(o7S7RPI9-qBvnDInAGNN74+etUNIX5iisCS1O%NEN%w4RDI&LynwdIr7RD%ar%0#K%Dy6RMq&do$IRbBcpEj4hZpAqEmFw5eThfpqZvxWDecTtQmL)pdk&-rYU$vp*XOX#HBu#7#ZH0se0zZnv6Z9V6xPa+&015#%X3FzBqbto07&N)LzL7si(Mggs!xp8W-#4H18+Pcs2cCusnCJ4Im9pmh-)ZWl-USt-!1BqZZQSx!SJku3SA6*ej-+QYDNsM)ilM+oVmUjzON-MNr!9psFbASbiSrEX-!w-C$nVZLRD(9%ZH+KebQrfybGiTKuFA0u*9UqOKxXP+L7JP#HKmMEv38yeKbMxr8R*2Iyve6qdhEcTEfRNwP8KA$e1OsHbDl2nF8NN$NKio4xv716r3x21Tz16dADHaOL+h5vPsddr8MgWHJf0HBCwhODGv4+hH$u3cm4XGt46a2PTvTE8(sHc*v*wU+jVjV3)kbBY4N36zC-T99X#Fv4Xv#9KL-e6%JT8qzaTRb)QchOJAMhGYkeBpWN$ZAbU#L#n!LqbqA9GubffVQ*k3I6oR6#0iPu%whfeLgBLhj2$47A$corGbZ95&9DWT#HTvtf*HfXlbA1tykHT8xFlcT3m+w0bch0vh)hRzKJvs+Y59&*S3PLWce+cyYN!6UlvBREEPV)5jLTUNkR(s0oh09&WiuDa03$6PU6xjO6*fHHACsA$8uWDhvwRJmGX54jmFwq3$)A(JGQPRcUSz$&K9NN9duYWy2yraOLymeBZ(2OMUK2jopSocPP-op*P6p!bAyGrBM66rzfaz*1$qub2LylZmS3AI!MB-xlVTsJR#5H#ZqJQa70(FFk$&G)Y$*Bxs!wqOV08o+*)ZB(0bMDcWtIZ-fzYcdy5kcW%kM$+1SPzbtj5ImUgn006DYm8*J(jiaW1Z8YZHg06uW2A)caIBU1nJL6ojTpae%mt)Sk4XEYKTiVqORTHMnFe&UPTH37-5c4M4mo63P2S8hhsUJ)izQCr%(4xUcM)vWdBJ9$&FLZBKsy+0B(OLo0XE(+6j8kIq