单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识解读2021,首都医科大学附属北京佑安医院 金 瑞,Approved for MSM Non-Promotional Reactive Use Only,China Approval Code:,NP/ENT/062/01/13,Date of Expiry:01/14,关于核苷酸耐药问题？,你的诊疗实践中是否见过,NAs,耐药病例？,你认为哪个,NAs,类药物容易产生耐药？,如何发现,NAs,类药物耐药？,NAs,类药物耐药后会发生哪些严重后果？,对,NAs,耐药或者如何管理？,慢性乙型肝炎耐药的严重后果,耐药可导致疾病进一步进展，增加发生肝功能失代偿和HCC的风险；加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗本钱,慢乙肝患者类型,耐药后果,普通慢乙肝,炎症复燃,组织学进展和恶化,HBeAg,血清学转换减少，甚至逆转,ALT,异常和,HBV DNA,升高,肝硬化患者,因治疗失败造成的肝炎严重恶化,因为,LVD,耐药株的持续感染造成,肝炎复燃增加,失代偿的危险增加,肝移植患者,移植失败和死亡,Fung SK,Lok AS,.Management of hepatitis B patients with antiviral resistance.,Antivir Ther.,2004 Dec;9(6):1013-26.,我国抗病毒治疗耐药问题较为严重,初治患者中，我国使用低效、高耐药,NAs,的比例远高于欧美等国家,目前临床上仍存在不标准治疗情况,初始治疗不合理用药,单药随意序贯,应答不佳不及时调整方案,短期内频繁换药或加药,不标准停药,30%,使用,LAM,35%,使用国产,ADV,16%,使用其他药物,IMS data&market research data,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2021,3(1):1-11.,慢性乙型肝炎耐药及其管理大纲,核苷,(,酸,),类药物耐药现状,核苷,(,酸,),类药物耐药的相关定义,核苷,(,酸,),类药物耐药机制及影响因素,耐药突变与,S,基因突变,耐药模式,(,通路,),多药耐药,耐药的临床表现,耐药的评估,耐药的管理,耐药的预防,核苷,(,酸,),类药物耐药的相关定义,原发性不应答：治疗至12周 时，HBV DNA，下降1 lg IU/ml,局部病毒学应答：在依从性良好的情况下，治疗至24周 时，HBV DNA下降1 lg IU/ml,但仍能检测到。,完全病毒学应答：在抗病毒治疗时，用灵敏的实时PCR检测，HBV DNA检测不到或低于检测下限,病毒学突破：在未更改治疗药物的情况下，获得局部或完全病毒学应答的患者，其HBV DNA水平较治疗中最低点上升1 lg IU/ml，并在间隔1个月以上的第2次检测证实,病毒学反弹：在未更改治疗的情况下，获得局部或完全病毒学应答的患者，其HBV DNA载量超过治疗前水平,核苷,(,酸,),类药物耐药的相关定义,原发耐药突变:药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降,继发耐药突变 或补偿性耐药突变:在原发耐药突变的根底上，突变株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力局部恢复并对药物的敏感性进一步降低,基因型耐药:在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变,表型耐药:在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示),交叉耐药:针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药,多药耐药:至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药,核苷,(,酸,),类药物耐药的相关定义,生化学应答,：,在抗病毒治疗时，基线丙氨酸氨基转移酶,(ALT)2,倍正常值上限,(ULN),患者，,ALT,降至正常,生化学突破,：,在,未更改治疗的情况下，获得生化学应答患者的血清,ALT,突然上升,5,ULN,或,3,倍基线,ALT,水平，并排除其他原因引起,ALT,升高的可能,核苷酸类似物的耐药率,治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物NAs的耐药率,European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol.2021 Jul;57(1):167-85.doi:10.1016/j.jhep.2021.02.010.Epub 2021 Mar 20,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2021,3(1):1-11,治疗药物,耐药率,1,年,2,年,5,年,拉米夫定,(LAM),24%,38%,70%,阿德福韦酯,(ADV),0%,3,42,HBeAg,阳性,29,HBeAg,阴性,14.6,中国,HBeAg,阳性,替比夫定,(LdT),4%,17%,N/A,恩替卡韦,(ETV),0.2%,0.5%,1.2,（日本,1.7%,，香港,1.2,3,年）,替诺福韦酯,(TDF),0%,0%,0%,.,核苷,(,酸,),类药物耐药机制,药物选择性压力促使耐药产生,治疗开始,耐药株,药物敏感株,自然变异株,时间,HBV,复制,药物抗病毒效力强,药物抗病毒效力弱,治疗开始,药物敏感株,自然变异株,时间,HBV,复制,为防止耐药突变株的发生，,应最大限度地迅速抑制病毒复制，,并在后续治疗中保持对病毒的持续抑制,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2021,3(1):1-11,GLOBE,研究,:,替比夫定快速、强效抑制病毒,-3.2,log,10,2,周,4,周,24,周,52,周,-4.3,log,10,-6.5,log,10,-6.4,log,10,GLOBE研究：全球多中心随机，双盲，拉米夫定对照研究,替比夫定组试验组：N=458,拉米夫定组对照组：N=463,52周初步分析，104周最终分析,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,0,20,40,60,80,100,(,天,),LdT,ETV,HBV DNA,从基线下降的均值,log,10,(copies/ml),观察天数,随着治疗时间延长,HBV DNA,从基线下降的均值,(SD)(ITT,人群,),韩国进行的随机多中心对照研究,44例HBeAg阳性慢乙肝随机予恩替卡韦(ETV)0.5mg/d(n=21)和替比夫定(LdT)600mg/d(n=23)治疗12周。,Suh DJ,et al.Hepatology 2021;48:719A-720A.,头对头病毒动力学研究显示,:,替比夫定与恩替卡韦抑制病毒同样快速强效,核苷,(,酸,),类药物耐药机制,低耐药基因屏障药物更容易发生耐药,rtM204V/I,rtL180M,rtT184 or rtS202 or rtM250,ETV,ADV,rtN236T+/or rtA181V,野生病毒,ADVr,病毒,LVDr,病毒,LVD,rtM204V/I,rtL180M,LdT,rtM204I L80I/V,LdTr,病毒,+/-,ETVr,病毒,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2021,3(1):1-11,核苷,(,酸,),类药物耐药影响因素,宿主因素,药物因素,病毒因素,40%,的耐药患者与依从性差有关,1,47%49%,的患者自行停药换药，,19%24%,发生在治疗,1,年内,2,复制率,复制保真性,基线病毒载量,准种的复杂度,预存耐药,耐药突变株的适应性和复制空间,耐药基因屏障,低耐药基因屏障药物,高耐药基因屏障药物,抗病毒效力,剂量,化学结构,既往抗病毒治疗史,机体免疫和代谢状况药物遗传学,宿主体重,依从性,1.Hongthanakorn C,et al.Hepatology,2021,53(6):1854-1863.,2.Yuen MF,et al.Am J Gastroenterol,2021,106(7):1264-1271.,耐药模式及交叉耐药,目前主要的耐药模式通路及交叉耐药,HBV rt,突变,敏感性水平,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,M204V,R,S,I,S,S,M204I,R,R,I,S,S,L180M+M204V,R,R,I,S,S,A181T/V,I/R,R,S,R,I,N236T,S,S,S,R,I,L180M+M204V/II169TV173LM250V,R,R,R,S,S,L180M+M204V/IT184GS202I/G,R,R,R,S,S,S,：敏感；,I,：中度；,R,：耐药,耐药,注：在,HIV,和,HBV,共感染患者中，已发现,TDF,基因型耐药突变,(rtL180M,、,rtA194T,和,rtM204V),核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2021,3(1):1-11,181,位点突变、,S,基因突变与,HCC,发生,rtA181T/sW172*,具有潜在致癌性,rtA181T/sW172,*突变可在,NIH3T3,细胞中稳定表达，在裸鼠体内具有致瘤作用,1,rtA181T/sW172,*突变在人体可能具有潜在致癌作用,动物实验,临床研究,1.Lai MW,Yeh CT.The oncogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J.Antivir Ther,2021,13(7):875-87.,2.Yeh CT,Chen T,Hsu CW,et al.Emergence of the rtA181T/sW172*mutant increased the risk of hepatoma occurrence in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.BMC Cancer.2021 Sep 21;11:398.,一项针对,123,名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的研究显示，,检测到,rtA181T/sW172,*突变的患者中,HCC,的发生率显著增高,2,目前研究仅为有限病例的回忆性分析，尚需进一步开展前瞻性临床研究证实。,共享模式,rt181,位点突变与交叉耐药,rtA181V/T,变异导致后续治疗敏感性降低，再治疗失败