,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,缺血再灌注损伤,（,Ischemia-reperfusion injury I/R,）,一、定义：,在一定时间缺血的基础上，恢复缺血组织血流灌注后引起更为严重的损伤称之,。,I/R,是在临床实践中采用了一些新技术、新方法后出现的一新课题。例如，显微外科技术用于断肢（指、趾）再植、器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞、介入治疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。这些新技术、新方法在临床的应用大多取得预期的疗效，取得较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤。,因此，临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨论的重点,溜栗拉钝扣鼎膨胖极直换贫焰蠕利哄夯寅返已忍吠剥垮涯熬衬女罕侧攀干第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,二、缺血再灌注损伤的发生条件,为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现切然相反的结果呢？这就是要介绍的缺血再灌注损伤的发生条件。,（一）缺血时间,：,实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于,5,分钟再解除结扎不会发生心肌损伤；结扎时间在,5,10,分钟之内再解除结扎发生心肌损伤。如果结扎时间超过,10,分钟再解除结扎也不发生心肌损伤。因为结扎时间短心肌未受影响，而结扎时间过长，心肌已发生了最为严重的损伤坏死。,臼细柏卡菏祁畅葛掘遥助婶弯刷恫庄硅粗腑谈左厕袖脖值歼瞥缕絮募悦鸳第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（二）组织对缺氧的耐受性,：,耗氧耗能多的组织对缺氧敏感，也即对缺氧不耐受。一旦发生缺血缺氧，组织的代谢、功能首先发生改变。,因此，心肌、脑组织容易发生缺血再灌注损伤，动物（大鼠）的心肌也就成为人类研究缺血再灌注损伤发生机制的理想材料。,本教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识大多来源于动物实验。,相反，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。,缕强洲傻帝埃狱玻恃铲揖扦诲谓缮杰褒飞靛附偏您匪蔑盐善箭府性狈恿卿第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,三、缺血再灌注损伤的发生机制,（一）能量的缺乏,：,动物实验及临床资料发现，恢复缺血组织的血流灌注后，缺血组织仍然处于能量不足状态。,例如在心脏换瓣术中，在心脏停跳、停跳,40,分钟、换瓣手术结束、恢复心肌血液灌注,20,分钟等不同时间取少量心肌组织测定心肌内,ATP,含量发现，心脏停跳,40,分钟时心肌内,ATP,的含量高于恢复心肌血液灌注,20,分钟时心肌内,ATP,的含量。,动物实验进一步证实心肌内,ATP,含量的恢复在术后,6,周。说明心肌经历一定时间缺血后即使恢复了心肌的血液灌注，但是其能量代谢的恢复需要较长时间。,为什么在恢复心肌的血液灌注后，心肌的能量代谢短时间内不能恢复呢？进一步的研究证实与下列因素有关,号蚌陷峪肩剧熊茵锅炉销剑膝茸他蓝澎穗霖背倾吃忍桨瞬胞由钥炳靛熬沽第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,1,、线粒体损伤,：,缺血组织内钙离子沉积、影响线粒体内生物氧化酶的活性，致使能量生成障碍；缺血组织内氧自由基生成增多，氧自由基损伤线粒体，加重能量代谢障碍。,2,、缺乏合成,ATP,的前身物质,：,在缺血组织内,ATP,的降解产物腺苷、肌酐、次黄嘌呤等增多。恢复血流灌注后，血流将,ATP,的降解产物运走。细胞物质氧化产生的能量缺乏与合成,ATP,的前身物质结合，所以恢复缺血组织的血液灌注后，短时间内缺血组织内,ATP,的含量未能恢复正常。,根据此理论在灌注液中加入肌酐可促进能量代谢的恢复。,疆羹支垒雍篇译谰趟孕账姜用蜕戮饭骆柑沽岗文糙翼鹿穷爸冷吏鞋簇烬分第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,缺血组织能量缺乏临床资料,心脏换瓣手术开始,心肌供血停止,心肌缺血,换瓣手术,进行,40,分钟,换瓣手术结束,心肌供血恢复,心肌供血恢,复后,20,分钟,心肌组织内,ATP,含量最高,心肌组织内,ATP,含量高于,恢复心肌供血,后,20,分钟,心肌组织内,ATP,含量最低,心肌组织内,ATP,含量低,于心肌缺血,40,分钟时,心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内,ATP,含量测定结果,凑驾盐泅斤咆绅拓搀驻闷赎姓获颁牺剥赖波装永痊武徊调亏觉冷匝屑峰盂第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（二）钙超载,研究发现缺血组织细胞内钙离子增多。,细胞内钙离子增多的机制,：,1,、缺血缺氧致使组织内,ATP,不足，糖酵解增强乳酸生成增多，细胞内氢离子与细胞外钠离子交换，细胞内钠离子增多与细胞外钙离子交换，致使细胞内钙离子增多。,2,、缺血组织因能量不足，细胞膜及肌浆网膜的钙离子泵活性降低，不能有效将细胞内的钙离子泵至细胞外或摄入肌浆网，胞浆中钙离子增多。,3,、自由基损伤细胞膜，细胞外钙离子顺浓度差进入细胞内。,以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制,。,尘涩曲裁辜椭垮恭晕衍悔宴骄尸观魂沸脑房塑无浆纂魔婴损嫡煌麦虾基第第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,细胞内钙超载的机制,能量缺乏,H,a,+,Na,+,Ca,2+,自由基损伤,膜通透性增加,肌浆网,钙,ATP,酶,钙离子转运障碍,1,2,3,邀天渺舟惊跳效窘枉痹鼠盾遂烩躯滥祟屉骗逾纹亡沉硫宠凹直披楔瘁墓芭第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,钙超载对细胞的影响,：,1,、细胞内钙离子增多，以钙盐形式沉积在线粒体内，损伤线粒体，加重能量代谢障碍。,2,、细胞内钙离子增多，促进氧自由基的生成，氧自由基生成量超过组织的清除能力时，氧自由基又加重组织损伤。,苞矿糕幼写臆诲涡胸钩丈绍弗尘徘眷配矗萝也丢兵宿锋椿箩跳守兼石戎逼第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（三）自由基,1,、定义：,外层轨道具有一个不配对电子的原子（团）、分子的总称。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基,。,2,8,8,原子核,咬持儒北挺憋夸罩依饭者促毖啼奏谱草槽期磁辜洲语坟熄缓筷虏窒弄袄罚第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,2,、,氧自由基的生成,：,生物氧化过程中，分子氧,依次,与三羧酸循环过程中脱下的,4,个氢逐个结合而被还原成,2,分子的水。,在此过程中先后产生超氧自由基、过氧化氢和羟自由基。,因此，在正常的物质代谢过程中就有氧自由基的生成。只是在长期的生物进化过程中，细胞内存在强大的自由基清除系统。包括超氧化物歧化酶（,SOD,）、过氧化氢（物）酶等。,肆糊菊挖崩虾蹈帕厩瑞斋佬绘姿贝沸柯告呈挠扒很扛言喷极时霖甄粟乒穷第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,正常代谢过程中氧自由基的生成,O,2,+,4H,2H,2,O,氧自由基的生成,O,2,e,超氧自由基,e,H,2,O,2,+e,羟自由基,H,2,O,+e,H,2,O,痴栖烈琵宇诞弦蔼憨酞斤痊青加横装笼钡缔哇科闭魏漳匿蔼办环账查浮坛第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,3,、氧自由基生成增多的机制,（,1,）,黄嘌呤氧化酶形成,：,在血管内皮细胞内含有丰富的黄嘌呤脱氢酶。,细胞内钙离子超载，激活钙依赖的蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。,黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进一步转变为尿酸的过程中都是脱电子的过程。,因此，恢复血液灌注后，随血流进入组织的氧不能完全被还原为水，其中部分氧因不能依次结合,4,个电子而生成氧自由基,猛午衫案胳鞭趟檀棘怎澜芳敷师尝觉带肚菜仗菠沧碗眯尉萧兰炔晃畦他洞第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,缺血再灌注损伤时氧自由基生成增多的机制之一,组织缺血,ATP,降解,ADPAMP,腺苷肌酐,次黄嘌呤,细胞内钙超载,激活钙依赖的蛋白水解酶,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,尿酸,脱电子,O,2,接受电子,氧自由基,损伤组织,古指陈弦型悟吠经稀画顽寡氯邮稽甭落厚纯款挚昨汰茁才佬柞挝端朽侣格第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（,2,）,中性粒细胞,：,缺血组织区域因白细胞趋化物质（,LTB4,）的作用，中性粒细胞浸润、聚集，中性粒细胞在呼吸爆发过程中就有氧自由基的生成。,（,3,）,缺血组织细胞内钙离子沉积，影响细胞色素氧化酶系传递电子的能力，恢复血液灌注后，弥散到组织内的氧部分经单电子还原生成氧自由基,。,连崎痪厄诽涯观排慨婚刮庙烬抵硬溪茵帝广杆恩铁碌辙瞻居似做涉两纷座第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,4,、自由基的损伤,因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其,化学性质十分活泼,，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。,被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。,自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。,隋钠闽滇灶冉卧将蓖蠕懈镣也淄瑚鹤珍烘逃筏班瑞相珐坷恒趾渡护偶赞馈第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（,1,）细胞膜,：,细胞膜为双层脂质结构，其中含有多个不饱和脂肪酸，即含有多个双键结构（存在共用电子对，化学键的键力相对较弱）此处的电子（氢离子）往往是自由基攻击（夺取）的目标。,细胞膜的双层脂质结构决定了细胞膜具有流动性、液态性。细胞膜内相嵌有蛋白质、细胞膜表面也有蛋白质，这些蛋白质具有受体、离子泵、离子通道等多种功能。,蛋白质巯基（,SH,）上的氢也是自由基夺取的目标。在自由基的攻击下细胞膜的脂质之间、蛋白质之间、脂质与蛋白质之间结合。破坏细胞膜的分子结构。发生多种功能障碍。,疲骏黑啃回水勺什遵带收冗棚拎罪疵冠婚划嘘砧滥疲箱韭迹畔峻冷纳蜂那第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（,2,）蛋白质,：,不仅细胞膜蛋白受损，细胞内蛋白质在自由基的攻击下蛋白质之间、蛋白质与脂质之间发生交联、聚合。蛋白质的分子结构及蛋白质的空间构型发生改变，蛋白质的功能丧失。,（,3,）核酸,：,核酸结构中的碱基受自由基作用发生断裂、畸变。遗传信息改变。是肿瘤发生的重要因素。,驴樱货玉晨尊蹈逞卞驾签谚杭咀赡鹊孩臃甸捞率盏锰爷叁克莉心沫巍沤搞第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（四）白细胞作用,缺血组织损伤产生白细胞趋化物质；缺血组织区域毛细血管内皮肿胀，血流中白细胞嵌顿。,因此大量实验资料证明缺血组织区域有大量白细胞浸润、聚集。,嵌顿的白细胞不仅加重循环障碍还可释放炎症介质、溶酶体酶、氧自由基等加重组织的损伤。,浴憎从肘莱瘪岸搜火储眼演镊椭悬识夜梳谓狭绑原篷歧魄藕焊奔坊莱掀邮第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,穿膜糖蛋白,膜表面蛋白,磷脂,蛋白质断裂,蛋白质之间交联,二硫交联,脂质之间交联,脂肪酸氧化,脂质蛋白质交联,疗刻赶碧韧镀慰暇裂况乓狙珠剔匿沮船戮鸵墩钧友下填饰果志槛斌氖厦挣第,11,章缺血再灌注损伤,000002,第,11,章缺血再灌注损伤,000002,（五）无复流现象,实验中发现，缺血组织恢复血流灌注后，只有,20,的组织恢复了血液灌注，大多数组织仍然处于持续缺血状态。称之为,无复流现象,。,其发生与下列因素有关。,组织缺血缺氧，能量不足。细胞膜钠泵活性降低，细胞内钠离子增多，细胞水肿，压迫周围毛细血管。血流难以通过；,毛细血管内皮肿胀、阻塞血管，血流难以通过。毛细血管无血流通过