单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,定义,：,组胺是一种,内源性的生物活性物质,，作为重要的,化学递质,参与多种复杂的生理过程。分子存在,互变异构,现象，在水溶液中,80%,以,N-H,的形式,(I),，,20%,以,N,-H,的形式（,III),存在。,基本概念,80%,4(5)-(2-,氨乙基,),咪唑,体内,新合成,的组胺以与肝素蛋白络合的形式,存在于,肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，,不具有活性,。,组胺在,内,源性和,外,源性,刺激下释放,，并,与受体作用,。组胺受体有,H1,、,H2,、,H3,和,H4,等,亚型,，它们均为,G,蛋白偶联受体,，生理作用各不相同,抗组胺药,（,anti-histamines,）通过,拮抗组胺与受体的作用,，治疗相应疾病。,基本概念,过敏,发生机制与,组胺,H1,受体,被激活,胞内,Ca+,浓度增加,血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出,局部红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩等,无活性组胺,拮抗,组胺,H1,受体,-,抗过敏,拮抗组胺,H2,受体,-,抗胃酸,胃壁细胞的泌酸过程及,抗溃疡药,物的作用示意图,H2,受体兴奋,时能,促进胃酸分泌,在,胃黏膜壁细胞底膜表面,存在组胺（,H2,）、乙酰胆碱（,M,）和胃泌素（,G,）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。,拮抗组胺,H2,受体,-,抗胃酸,组胺与受体结合后,通过,腺苷环化酶,使,环腺苷酸（,cAMP,）,浓度升高或直接,增高,Ca2+,浓度，引发胞内一系列生化和生,物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，,激活,位于胃壁细胞,小管膜上的,H+/K+-ATP,酶,（又称质子泵），将,H+,泵出细,胞外，,分泌胃酸,。,第一节 组胺,H1,受体拮抗剂和抗过敏药物,一、经典的,H,1,受体拮抗剂,第一代,二、非镇静,H,1,受体拮抗剂,第二代,三、组胺,H,1,受体拮抗剂的构效关系,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,分类,：按照化学结构分为,4,类,1,、,乙二胺类,2,、氨烷基醚类,3,、丙胺类,4,、三环类,早在,1933,年，法国人,Bovet,在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了,H,1,受体拮抗剂的研究。,哌罗克生,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,1,、,乙二胺类,芬苯扎胺,1943,年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；,活性高，毒性较低。,芬苯扎胺,曲吡那敏,西尼二胺,1946,年发现,优于曲吡那敏,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,1,、,乙二胺类,芬苯扎胺,氯环力嗪,布克力嗪,将乙二胺的,两个氮原子组成一个哌嗪环,，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。,引入,亲水性基团,羧甲氧基,西替利嗪,是抗焦虑药,羟嗪,的,羧酸,代谢物,两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,第三代,左旋,R,型,活性更强,不良更少,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,2,、氨烷基醚类,盐酸苯海拉明,1943,年,具有较强的,H,1,受体拮抗活性，,中枢抑制作用显著,。,有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。,有,嗜睡,和,中枢抑制,副作用,。,例如：,“,白十黑,”,片的黑片中含有苯海拉明。,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,2,、氨烷基醚类,盐酸,苯海拉明,1943,年,8-,氯茶碱（,中枢兴奋药,）形成的盐，克服,嗜睡,和,中枢抑制,副作用,茶苯海明,常用抗晕动病药,又名晕海宁、乘晕宁,嗜睡,和,中枢抑制,副作用,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,2,、氨烷基醚类,盐酸,苯海拉明,1943,年,茶苯海明,嗜睡,和,中枢抑制,副作用,卡比沙明,抗组胺活性增强,RS,氯马斯汀,是氨基醚类中,第一个非镇静性,抗组胺药,起效快、作用强,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,分类,：按照化学结构分为,4,类,1,、乙二胺类,2,、氨烷基醚类,3,、,丙胺类,4,、三环类,一、经典的,H,1,受体拮抗剂,抗过敏,3,、丙胺类,非尼拉敏,溴苯那敏,这三个药物的,H1,受体,优映体,均为,S,（,+,）体,后两者的抗组胺作用,强,而持,久,。,临床,以,外消旋体,供药,氯苯那敏,扑尔敏,一、经典的,H,1,受体拮抗剂,抗过敏,3,、丙胺类,改造,吡啶环上,增加一个亲水的丙烯酸基团,，,为,两性,化合物，难以通过血脑屏障，因此,无镇静,作用（为,非镇静性,抗组胺药）。选择性阻断,H1,受体。,EZ,曲普利啶,在丙胺,链中引入双键,，产生顺、反异构体，其活性显著不同（,EZ,型）。,活性,与氯苯那敏相当,优先基团在双键同侧的为,Z,构型，在双键异侧的为,E,构型,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,分类,：按照化学结构分为,4,类,1,、乙二胺类,2,、氨烷基醚类,3,、丙胺类,4,、,三环类,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,两个芳环通过不同基团,Y,在邻位相连,异丙嗪,其盐酸盐称非那根,为,吩噻嗪类,H,1,受体拮抗剂。,抗组胺作用,比,苯海拉明强,而持,久,镇静,副作用较,明显,。,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,氯普噻吨,反式,（,E,型）氯普噻吨的,抗组胺,活性为苯海拉明的,17,倍，强于顺式异构体。,顺式,（,Z,型）氯普噻吨的安定作用比反式（,E,型）异构体大，为,抗精神病,药。,氯丙嗪,抗精神病,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,氯普噻吨,氯丙嗪,抗精神病,反式,E,型,抗组胺,顺式,Z,型,抗精神病,赛庚啶,抗组胺活性,比氯苯那敏和异丙嗪强,。,可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。,有抗,5-,羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,氯普噻吨,氯丙嗪,抗精神病,反式,E,型,抗组胺,顺式,Z,型,抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,临床上用其富马酸盐。,既是,H,1,受体拮抗剂,，又是,过敏介质释放,抑制剂,，具有,很强,的,抗过敏作用,，对内源性及外源性,哮喘,有防治作用。,有较强的中枢抑制和嗜睡,副作用,。,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪,抗精神病,反式,E,型,抗组胺,顺式,Z,型,抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,临床上用其马来酸盐。,其,H,1,受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的,3.4,倍。,阿扎他啶,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪,抗精神病,反式,E,型,抗组胺,顺式,Z,型,抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,阿扎他啶,氯雷他啶,为强效及,长效,H,1,受体拮抗剂,选择性地对抗外周,H,1,受体，因而对中枢神经无抑制作用，为,非镇静性,H,1,受体拮抗剂。,临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,4,、,三环类,异丙嗪,抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪,抗精神病,反式,E,型,抗组胺,顺式,Z,型,抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,阿扎他啶,氯雷他啶,去乙氧羰基氯雷他啶,代谢,为,强效,的抗组胺药，对,H1,受体的,选择性更好,，现已开发成新的抗组胺药,地,氯雷他定,一、经典的,H1,受体拮抗剂,-,第一代,1933,始,经典,的,H1,受体拮抗剂,缺点：,均具有,较高的脂溶性,，易于,通过血脑屏障而进入中枢,，产生某些,CNS,的抑制和镇静作用；,对,H,1,受体的,专一性不强,，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗,5-HT,、解痉、局麻、镇痛等作用，,副作用多,；,多数,药物的作用,时间较短,，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,80,年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。,具有,H1,受体,选择性高,、,无镇静作用,、与组胺作用分离等特点。,设计思想,：限制药物进入,中枢,和提高药物对,H1,受体的,选择性,特非那定,心脏不良反应,撤市,是在研究,丁酰苯类抗精神病药,物时发现的。,其抗组胺作用强，,选择性拮抗外周,H,1,受体,，几乎没有抗,5-HT,、抗,Ach,、抗,Adr,作用或中枢神经抑制作用。,临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。,特非那定的,代谢,：,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,特非那定,1996,年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。,为有效的非镇静,H,1,受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。,第三代,H,1,受体拮抗剂,。,特非那定的改造,：,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,特非那定,心脏不良反应,撤市,代谢,非索那定,是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，,比特非那定,更有效,，且作用,持续时间更长,。,可治疗各种过敏性疾病。,依巴斯汀,特非那定的改造,：,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,特非那定,心脏不良反应,撤市,代谢,非索那定,依巴斯汀,为强效、长效的,H,1,受体拮抗剂，,作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。,不易穿过血脑屏障，,无中枢镇静和无抗胆碱作用的,H1,受体拮抗剂。,适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。,阿司咪唑,已撤市，因不良反应,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,阿司咪唑的,代谢,代谢产物均有抗组胺作用，,诺阿司咪唑,对,H,1,受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的,40,倍，,已开发成新药上市,。,阿司咪唑,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,阿司咪唑,富马酸,依美斯汀,与阿司咪唑的,苯并咪唑结构,类似，具较强的,选择性,和竞争性,H1,受体拮抗作用，,起效快,，抗胆碱和抗,5-HT,等中枢,副作用较弱,。,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,阿司咪唑,富马酸,依美斯汀,咪唑斯汀,强效、高度专一性,地作用于,H1,受体,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,左卡巴斯汀,替美斯汀,三环类,的,非镇静,H1,受体拮抗剂,二、,非镇静,H1,受体拮抗剂,第二代,第二代,抗组胺药在药效学和药动学有显著的,优点,，但仍有一些,不良,反应，尤以,心脏毒性为明显,，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。,第三代,H,1,受体拮抗剂,优点：对,H,1,受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。,包括：第二代,H,1,受体拮抗剂的体内活性代谢物，如,非索那定,、,诺阿司咪唑,，还有一些是第二代,H,1,受体拮抗剂的活性光学异构体，如,左卡巴斯汀,和,左西替利嗪,。,非索那定,诺阿司咪唑,左卡巴斯汀,左西替利嗪,三、组胺,H1,受体拮抗剂的,构效关系,H1,受体拮抗剂的,基本结构,1,、乙二胺类,2,、氨烷基醚类,3,、丙胺类,4,、,三环类,经典，第一代：,三、组胺,H1,受体拮抗剂的,构效关系,H1,受体拮抗剂的,基本结构,第二代：,特非那定,非索那定,依巴斯汀,阿司咪唑,诺阿司咪唑,左西替利嗪,第三代：,三、组胺,H1,受体拮抗剂的,构效关系,H1,受体拮抗剂的,基本结构,药效基团模型研究,不同药物的,Ar1,和,Ar2,两个芳环,空间位置,，,决定了,药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用