,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,慢性粒细胞白血病治疗进展,CML,治疗专家共识,2010,版,肖若芝,中山大学附属第三医院血液科,慢性粒细胞白血病治疗进展,前言,慢性髓性白血病,(CML),是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的,15,，全球年发病率为,1,62,10,万人。我国,1986,至,1988,年在全国,22,个省、市、自治区,46,个调查点进行全国白血病发病情况调查显示,CML,的年发病率为,0,36,10,万人,。,2024/11/17,2,前言慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的,前言,中国,CML,患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示,CML,中位发病年龄,4550,岁，而西方国家,CML,的中位发病年龄,65,岁。,2024/11/17,3,前言 中国 CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流,前言,CML,治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植,(allo-HSCT),是唯一有望治愈,CML,的方法，但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。,2024/11/17,4,前言CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防,前言,在,CML,的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下一步治疗。,2024/11/17,5,前言在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优,前言,现参照,2010,年,慢性髓性白血病,NCCN,肿瘤学临床实践指南,第,2,版和,2009,年欧洲白血病网,(ELN),专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过,30,位血液学专家研究讨论后制订了,慢性髓性白血病治疗专家共识,(2010,版,),。,2024/11/17,6,前言现参照2010年慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指,首选一线治疗,病史,/,体检,血常规,生化检查,考虑,HLA,检测,骨髓穿刺,+,活检,形态学,原始细胞,%,嗜碱细胞,%,细胞遗传学,FISH,PCR,Ph-,且,BCR/ABL-,Ph+,或,BCR/ABL+,评价其他疾病,非,CML,伊马替尼,400mg,每日一次,成,人,慢,性,髓,性,白,血,病,慢,性,期,CML,治疗推荐策略,-1,初诊,CML-CP,治疗,首选一线治疗病史/体检Ph-且Ph+或评价其他疾病成CML治,3,个月监测和治疗,CML,治疗推荐策略,2,CHR,无任何,CyR,血液学未缓解,或血液学复发,如能耐受增加伊马替尼剂量至,600mg,最高为,800mg,尼洛替尼,评估是否进行,HSCT,临床试验,继续原剂量伊马替尼治疗,CHR,，且有,CyR,3,个,月,评,估,包括骨髓细胞遗传学和,血液学监测,评估依从性和药物间相互作用,考虑突变检测,3个月监测和治疗CML治疗推荐策略2CHR,无任何CyR,6,个月监测和治疗,CML,治疗推荐策略,3,微小细胞遗传学缓解,无细胞遗传,学缓解,/,细胞,遗传学复发,继续原剂量伊马替尼治疗,或如能耐受增加伊马替尼剂量至,600mg,最高为,800mg,尼洛替尼,评估是否进行,HSCT,临床试验,继续原剂量伊马替尼治疗,完全,/,部分细胞遗传学缓解,6,个,月,评,估,骨髓细胞遗传学监测,评估依从性和药物间相互作用,考虑突变分析,6个月监测和治疗CML治疗推荐策略3微小细胞遗传学缓解继续,12,个月监测和治疗,CML,治疗推荐策略,4,尼洛替尼,评估是否进行,HSCT,临床试验,部分细胞遗传学缓解,无,/,微小细胞遗传,学缓解,/,遗传学,复发,继续原剂量伊马替尼治疗,或如能耐受增加伊马替尼剂量至,600mg,最高为,800mg,完全细胞遗传学缓解,12,个,月,评,估,骨髓细胞遗传学监测,评估依从性和药物间相互作用,考虑突变分析,继续原剂量伊马替尼治疗,12个月监测和治疗CML治疗推荐策略4部分细胞遗传学缓解继,18,个月监测和治疗,CML,治疗推荐策略,5,18,个,月,评,估,骨髓细胞遗传学监测,微小,/,无细胞遗传学缓解,/,细胞遗传学复发,尼洛替尼,轻中度不敏感耐药：增加伊马替尼剂量最高,800mg,临床试验,尼洛替尼,评估,HSCT,临床试验,继续原剂量,伊马替尼治疗,完全细胞遗传学缓解并,达到主要分子学反应,部分细胞遗传学缓解或,达到,CCyR,但未达到,MMR,评估依从性和药物,间相互作用,考虑突变分析,18 个月监测和治疗CML治疗推荐策略518骨髓细胞遗传学,HSCT,的后续治疗,CML,治疗推荐策略,6,细胞,遗传学,缓解,未缓解或复发,撤除免疫抑制剂（监测）,阳性,异,基,因,造,血,干,细,胞,移,植,阴性,伊马替尼或尼洛替尼,DLI,IFN,停用免疫抑制剂,临床试验,伊马替尼或尼洛替尼,DLI,IFN,临床试验,PCR,监测（外周血）,前,2,年每,3,月,1,次,此后,3,年每,6,月,1,次,HSCT的后续治疗CML治疗推荐策略6细胞未缓解或复发撤除,CML,治疗推荐策略,7,Sokal,高危而移植风险较低年青患者,CML-CP,患者：可选择一线,allo-HSCT,治疗（在移植前建议给予伊马替尼治疗，且在移植前伊马替尼停药至少,2,周,),加速期或急变期：伊马替尼,600,800mg/d,初始治疗，如果回复到慢性期，可继续应用伊马替尼治疗，如果有合适的造血干细胞供者来源，及早进行,allo-HSCT,。有,T315I,突变或二代,TKI,不敏感者及早进行,allo-HSCT,既往干扰素治疗患者评估见后表,CML治疗推荐策略 7Sokal高危而移植风险较低年青患者,Sokal,评分,意大利,Sokal,等,1984,年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。,相对危险,=exp0.0116(,年龄,-43.4)+0.0345(,脾大小,-7.15)+0.118,(,血小板数,/700),-0.0563,+0.087(,原始细胞百分数,-2.10),低危组,(1.2),。,2024/11/17,14,Sokal评分意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组,伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗,CML,治疗推荐策略,8,骨髓细胞学,流式细胞检测,细胞化学,过氧化物酶,TdT,细胞遗传学,ALL,诱导化疗,髓系,伊,马,替,尼,治,疗,中,疾,病,进,展,加速期,尼洛替尼,或,HSCT,(,如果可行,),急变期,淋系,临床试验,临床试验,HSCT,(,如可行,),HSCT(,如可行,),临床试验,AML,诱导化疗后参考,NCCN AML,治疗指南,2024/11/17,15,伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗CML治疗推荐策略8骨髓细胞,干扰素治疗患者的后续监测和治疗,CML,治疗推荐策略,9,6,个,月,评,估,血液学监测,未达到血液学,缓解,/,复发,/,不能耐受,伊马替尼,评估,HSCT,血液学缓解,继续原方案治疗,干扰素治疗患者的后续监测和治疗CML治疗,12,个,月,评,估,骨髓细胞遗传学监测,未达到部分,细胞遗传学缓解,/,遗传学复发,伊马替尼,继续原方案，每,6,个月进行疾病评价，直到完全,细胞遗传学,缓解,伊马替尼,评估,HSCT,继续原方案，,3,年后考虑停药,完全细胞遗传学缓解,部分细胞遗传学缓解,CML,治疗推荐策略,10,干扰素治疗患者的后续监测和治疗,12骨髓细胞遗传学监测未达到部分伊马替尼继续原方案，完全细胞,CML-CP,治疗反应的定义,*,根据国际评分中,BCR-ABL,/,对照基因的比率,血液学反应（,HR,）,细胞遗传学反应（,CyR,）,分子学反应（,MR,）,*,完全,（,CHR,）,血小板计数：,45010,9,/L,白细胞计数,:1010,9,/L,外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞,5%,骨髓中原始细胞,90%,CML-CP治疗反应的定义*根据国际评分中BCR-ABL/对,血液学不良反应处理,1,慢性期,：,（,1,）,3/4,级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数,ANC1.010,9,/L,）：暂停用药，直至,ANC1.510,9,/L,。,i.,如在,2,周内,ANC,恢复，以原用药剂量重新开始治疗；,ii.,如停药后,ANC 1.010,9,持续超过,2,周，剂量需减少,25%-33%,（不低于,300mg/d,）重新开始治疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子联合伊马替尼治疗,血液学不良反应处理 1 慢性期：,血液学不良反应处理,1,（,2,）,3/4,级血小板减少（血小板计数,5010,9,/L,）：暂停用药，直至血小板计数,7510,9,/L,。血小板计数,3010,9,/L,应输血小板,i.,如在,2,周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；,ii.,如停药后血小板计数,5010,9,/L,持续超过,2,周，剂量需减少,25%-33%,（不低于,300mg/d,）重新开始治疗。,2024/11/17,20,血液学不良反应处理 1（2）3/4级血小板减少（血小板计数,血液学不良反应处理,1,（,3,）,3/4,级贫血：尽管促红细胞生成素（,EPO,）治疗有效，但近来,CMS,（联邦 医疗保险及医疗补助中心）和,FDA,指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。,2024/11/17,21,血液学不良反应处理 1（3）3/4级贫血：尽管促红细胞生成,2.,加速期和急变期：发生,3/4,级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制,血液学不良反应处理,2,2.加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，,血液学不良反应处理,2,（,1,）如果全血细胞减少与疾病本身无关：,i.,且全血细胞减少持续,2,周，将伊马替尼减量至,400mg/d,或,300mg/d,；,ii.,如全血细胞减少持续,4,周，暂停伊马替尼，直至,ANC,1.010,9,/L,，且血小板计数,2010,9,/L,，然后重新以,300,mg/d,开始伊马替尼治疗。加用细胞生长因子,2024/11/17,23,血液学不良反应处理 2（1）如果全血细胞减少与疾病本身无关,血液学不良反应处理,2,2,）如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用,。,2024/11/17,24,血液学不良反应处理 22）如果患者存在顽固性中性粒细胞减少,血液学不良反应处理 其他,建议第一个月内尽量不要停伊马替尼，至少,300mg/d,，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗）,2024/11/17,25,血液学不良反应处理 其他 2023/9/2125,非血液学不良反应处理,1,3/4,级非血液学不良反应处理：,（,1,）,3,级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按,4,级不良反应处理,（,2,）,4,级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至,1,级或更好，然后考虑减量,25%-33%,（不少于,300mg/d,）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验,非血液学不良反应处理 13/4级非血液学不良反应处理：,血液学不良反应处理,2,（,3,）具体措施,：,i,2,级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至,1,级,减量,25%-33%,（不少于,300mg,）重新开始治疗,.,评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚,可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验,.,ii.,腹泻：对症支持治疗,.,iii.,水肿：利尿剂，支持治疗,.,血液学不良反应处理 2（3）具体措施：,血液学不良反应处理,2,iv.,体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（,LVEF,）,.,v.,胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下,.,vi.,肌肉痉挛：补钙，运动