单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,制药工艺用水的设计、验证、运行和维护,廖爱国,浙江尖峰药业有限公司,1,一、概 述,1、制药工艺用水的定义,2、纯化水与注射用水的区别,3、GMP对工艺用水系统的要求,2,1、制药工艺用水的定义,（2005年版中国药典）,工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：,饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。,纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的,方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。,注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。,无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,3,2、注射用水与纯化水的主要区别,/,注射用水,纯化水,制备途径不同,上述,上述,内毒数要求不同,0.25,E,u./ml,/,微生物限度,10个/100ml,100个/ml,使用范围,见验证指南,4,3、GMP对工艺用水系统的要求（1）,GMP 第三十四条,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；,储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；,管道的设计和安装应避免死角、盲管；,储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；,注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。,注射用水的储存可采用80,o,C以上保温、65,o,C以上保温循环或4,o,C以下存放。,接下页,5,3、GMP对工艺用水系统的要求（2,）,GMP第七十一条,根据产品工艺规程选用工艺用水,工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录,应根据验证结果，规定检验周期,接下页,6,3、GMP对工艺用水系统的要求（3）,GMP附录一，第5条,水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。,GMP附录一，第4条,药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统,7,二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求,1、水质与水的净化技术与工艺流程。,2、纯化水/注射用水制备的设计要求。,3、纯化水/注射用水系统的设计要求,8,1、水质与水的净化,水中的杂质包括：,1）电解质,2）溶解气体,水中的溶解气体包括CO,2,CO,H,2,s,Cl,2,O,2,CH,4,N,2,等,3）有机物,如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。,4）悬浮颗粒物,如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物,5）微生物,包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,9,前处理、脱盐、后处理,1.2 水的净化技术（一）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；,纯化水,制备系统+贮存分配系统,贮罐，分配，灭菌,+,10,1.2,水,水的,净,净化技,术,术,脱,脱盐技,术,术,视含盐,量,量用电,渗,渗析、,离,离子交,换,换、反,渗,渗透技,术,术除盐,，,，或三,者,者的不,同,同组合,。,。反渗,透,透除脱,盐,盐外，,还,还能去,除,除大部,分,分微生,物,物、胶,体,体。,11,1.2,水,水的净,化,化技术,后,处,处理技,术,术,紫外杀,菌,菌，臭,氧,氧杀菌,，,，微孔,过,过滤,12,1.2制 备,工,工,艺,艺,饮,用,水,原,水,泵,石,英,砂,过,滤,器,活,性,碳,过,滤,器,5um,保,安,过,滤,一,级,RO,二,级,RO,高,压,泵,中,间,水,箱,纯,化,水,箱,紫,外,杀,菌,除,菌,过,滤,使用点1,使用点2,使用点3,絮,凝,剂,阻,诟,剂,13,1.2,水,水,的,的净化,技,技术（,二,二）,注射用,水,水的制,备,备以纯,化,化水为,原,原料经,蒸,蒸馏等,方,方法获,得,得，经,适,适当的,贮,贮存和,分,分配使,用,用水点,出,出水，,符,符合药,典,典注射,用,用水的,要,要求；,注射用,水,水,内螺旋,多,多效蒸,馏,馏水机,纯化水,蒸,蒸馏,+,注射用,水,水的贮,存,存、分,配,配灭菌,系,系统,14,2.纯,化,化水/,注,注射用,水,水制备,的,的设计,要,要求。,2.1,一,一般,原,原则,以水源,水,水质特,性,性及用,水,水要求,为,为依据,应考虑,源,源水一,年,年甚至,数,数年的,水,水质数,据,据,选用适,当,当的，,经,经济的,技,技术手,段,段，并,非,非运用,上,上述所,有,有处理,技,技术,15,2.2,预,预处,理,理设计,要,要求,（,（一）,预处理,设,设备可,据,据水质,情,情况配,备,备,水源中,悬,悬浮物,含,含量较,高,高需设,置,置砂滤,（,（多介,质,质）,水源中,硬,硬度高,，,，需增,加,加软化,工,工序,水源中有,机,机物含量,较,较高，需,增,增加凝聚,，,，活性炭,吸,吸附,水源中氯,离,离子较高,，,，为防止,对,对后工序,离,离子交换,，,，反渗透,的,的影响，,需,需加氧化,还原处,理,理（通常,加,加NaHSO,3,）,水源中CO,2,含量高时,，,，需采用,脱,脱气装置,水源中细,菌,菌较多，,需,需采用加,氯,氯或臭氧,，,，或紫外,灭,灭菌,16,2.2,预,预处理设,计,计要求（,二,二）,选用多介,质,质过滤器,和,和软化器,，,，则要求,有,有反洗或,再,再生功能,，,，食盐的,装,装卸方便,，,，盐水配,制,制、贮存,、,、输送须,防,防腐。,选用活性,碳,碳过滤器,，,，要求有,反,反洗，消,毒,毒功能。,17,2.3,脱,脱盐过程,及,及其后处,理,理设计要,求,求1,去离子器,，,，应在线,再,再生；酸,、,、碱的装,卸,卸、贮存,、,、输送所,需,需罐、泵,、,、管材、,阀,阀门、计,量,量仪表须,防,防腐；,若采用反,渗,渗透装置,，,，其进口,处,处须装保,安,安过滤器,材,材,或是,3,；,通过混床,的,的直接入,纯,纯水罐前,，,，应设微,孔,孔过滤器,，,，以防细,小,小树脂流,入,入，过滤,器,器应配有,压,压差表；,循环管线,应,应设电导,仪,仪（手动,自动记,录,录）；,18,2.3,脱,脱盐过程,及,及其后处,理,理设计要,求,求2,紫外灯灭,菌,菌的光强,随,随时间衰,减,减，应有,光,光强度检,测,测或时间,记,记录仪，,以,以便定期,清,清洗或更,换,换紫外灯,管,管,；,阴、阳混,床,床及反渗,透,透装置，EDI，,应,应设有定,期,期反洗装,置,置,前处理阶,段,段管材选,用,用B,工,工程塑料,等,等耐压，,应,应耐腐蚀,材,材料，在,反,反渗透高,压,压泵后，,应,应选用不,锈,锈钢材,19,2.4,注,注射用水,系,系统设计,要,要求,蒸馏水机,的,的设计要,求,求,A.材,质,质：,316L,不锈钢材,料,料，抛光,并,并钝化处,理,理,B.焊,接,接,C.控,制,制,D.冷,凝,凝器,E.排,气,气,20,3.,纯化水/,注,注射用水,贮,贮存及分,配,配系统设,计,计,3.1,纯水/注,射,射用水贮,存,存及分配,系,系统设计,的,的重要原,则,则,尽量使用,新,新鲜制备,的,的水,:贮罐与,用,用水量相,匹,匹配,流水不腐,：保持循,环,环,储管和运,输,输管道无,死,死角和盲,管,管：,无盲管3D规则,无球阀,无玻璃液,位,位计,管壁光滑-贮罐/,管,管道宜用,不,不锈钢材,，,，最好用316L,。,。,一个输送,泵,泵,进入储罐,的,的空气经,过,过过滤,：贮罐须,安,安装0.2,疏水性呼,吸,吸器,设有消毒/灭菌装,置,置,：贮罐/,管,管道须有,灭,灭菌、消,毒,毒接口，,若,若采用蒸,汽,汽灭菌，,应,应设置足,够,够的疏水,器,器,21,3.2注,射,射用水的,贮,贮存，分,配,配系统的,设,设计要求1,A、316L不锈,钢,钢制作，,内,内壁电抛,光,光并钝化,处,处理。,B、贮水,罐,罐安装0.2,疏水性的,过,过滤器并,可,可加热消,毒,毒。,C、采用,蒸,蒸汽消毒,时,时，设有,足,足够蒸汽,接,接口和疏,水,水器相应,的,的湿度、,压,压力表；,疏,疏水器的,选,选型要适,应,应压力和,凝,凝水流量,。,。,D、应设,加,加热夹套,。,。呼吸器,应,应有防止,产,产生或消,除,除冷凝水,的,的措施。,E、贮罐,内,内维持一,定,定的压力,，,，并设有,安,安全排放,阀,阀，必要,时,时，可有,隋,隋性气体,维,维持正压,，,，以预防,输,输送泵吸,口,口发生气,蚀,蚀。,F、输送,泵,泵耐受高,温,温，并选,择,择机械密,封,封，为保,持,持管路稳,定,定的压力,，,，泵的性,能,能曲线中,扬,扬程随流,量,量变化应,较,较小。电,机,机功率应,足,足够大。,G、泵的,润,润滑剂采,用,用水本身,。,。,H、管,路,路采用热,熔,熔或氩弧,焊,焊接连接,，,，或者采,用,用卫生夹,水,水分段连,接,接。,22,3.2注,射,射用水的,贮,贮存、分,配,配系统的,设,设计要求,I、管路,上,上有一定,的,的倾斜度,，,，便于排,放,放存水。,要,要避免软,管,管连接的,结,结水问题,。,。,J、管路,采,采用循环,布,布置，回,水,水流入贮,存,存罐，回,水,水应装用,压,压力调节,阀,阀和流量,显,显示器。,K、使用,点,点装阀门,处,处的死角,长,长度不应,大,大于支管,内,内径的3,倍,倍。,L、管线,上,上主管、,支,支管上的,阀,阀门宜采,用,用不锈钢,隔,隔膜材料,应,应耐受高,温,温消毒，,常,常 为聚,丙,丙氟乙烯,材,材质。,M、贮存,、,、分配系,统,统应配备,压,压力，温,度,度、流量,、,、电导等,仪,仪器表，,必,必要的控,制,制 调节,器,器。,N、用蒸,汽,汽消毒时,，,，保证最,冷,冷点消毒,温,温度在121,o,C以上。,P、整,个,个系统,设,设置必,要,要的取,样,样阀，,取,取样阀,应,应避免,死,死角，,耐,耐受灭,菌,菌操作,。,。,23,3.3,、,、灭菌,方,方法,通常有,下,下列灭,菌,菌方法,1）,热,热力消,毒,毒-巴氏,消,消毒，80,0,C保温,循,循环，1小时,以,以上,纯化水,系,系统采,用,用,2）,热,热力灭,菌,菌-121,0,C以上,，,，30,分,分钟以,上,上，,注射用,水,水贮存,分,分配系,统,统采用,3）,化,化学消,毒,毒，如,双,双氧水,，,，甲醛,，,，次氯,酸,酸钠，,多,多用于,前,前处理,阶,阶段,4）,臭,臭氧消,毒,毒,5）,紫,紫外线,消,消毒,热力灭,菌,菌时，,要,要求系,统,统的各,个,个角落,均,均要达,到,到蒸汽,的,的设定,温,温度并,保,保持一,定,定时间,，,，若疏,水,水器造,用,用不当,，,，冷凝,水,水不能,排,排出，,管,管网中,出,出现多,处,处冷点,，,，该处,不,不能有,效,效灭菌,，,，系统,运,运转后,，,，可能,污,污染整,个,个系统,或,或使灭,菌,菌周期,缩,缩短。,活性炭,可,可采用,巴,巴氏消,毒,毒,24,4、纯,化,化水、,注,注射用,水,水系统,的,的验证,1、,系,系统安,装,装确认,1.1,文,文件,准,准备-,流,流程图,、,、设计,参,参数、,调,调试记,录,录、仪,表,表鉴定,记,记录、,操,操作SOP,1.2,装,装置,确,确认-,对,对照图,纸,纸、规,范,范检查,装,装置及,水,水电汽,气,气、仪,表,表等安,装,装、连,接,接情况,1.3,管,管道,确,确认-,焊,焊接质,量,量、清,洗,洗（纯,化,化水、,碱,碱液、,冲,冲洗）,、,、钝化,、,、消毒,1.4,仪,仪器,仪,仪表确,认,认-准,确,确度、,灵,灵敏度,2、,系,系统运,行,行确认,2.1,检,检查,设,设备运,行,行-按,设,设备逐,个,个检查,2.2,操,操作,参,参数检,测,测-按,设,