单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗血栓药物的临床应用与案例分析,1,抗血栓药物的临床应用与案例分析1,抗栓药物,抗血小板药物,抗凝血药,溶栓药,2,抗栓药物抗血小板药物2,肾上腺素,胶原,凝血酶,ADP,花生四稀酸,血栓烷A,2,GPIIb-IIIa受体,替罗非班,抗血小板药物作用机理,氯吡格雷,阿司匹林,3,肾上腺素胶原凝血酶ADP花生四稀酸血栓烷A2GPIIb-II,阿司匹林作用机制：,花生四烯酸,膜磷脂,(血管),COX,(血小板),大剂量,阿司匹林,环内过氧化物,PGG2,PGH2,小剂量,阿司匹林,PGI,2,血小板,聚集,TXA,2,抗血小板聚集,4,阿司匹林作用机制：花生四烯酸膜磷脂(血管)大剂量环内过氧化物,小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用,COX-1,COX-2,5,小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用5,阿司匹林的临床应用,阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的应用：,将10年冠心病风险10%的人群具体分为下列三组：,A.,高血压患者，血压控制稳定(50岁，有靶器官损害，有糖尿病)；,B.,2型糖尿病患者，40岁，并一项高危因素（早发CVD家族史，吸烟，高血压，超重与肥胖，蛋白尿，血脂异常）；,C.,有三项及以上高危因素者（50岁，血脂异常，吸烟，肥胖，早发CVD家族史）。,建议在上述人群应用阿司匹林进行一级预防，剂量为75-100 mg/d，长期应用。,6,阿司匹林的临床应用阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的应,在缺血性心脏病患者的应用：,将需要应用阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况：,A.,长期应用阿司匹林75-150 mg/d（单用一种抗血小板药）进行二级预防的患者，包括慢性稳定型心绞痛、AMI后、冠脉搭桥术后、外周血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者；,B.,CVD血栓高危患者如急性冠脉综合征（ACS）患者，必须应用阿司匹林加氯吡格雷（两种抗血小板药）治疗，负荷量为各300 mg/d，维持量为阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效在ACS和PCI患者优于阿司匹林单用。不做PCI的ACS患者两药合用至少1个月，而在PCI治疗的患者,两药的合用应维持6-12个月。,7,在缺血性心脏病患者的应用：7,在心房颤动患者的应用,根据情况使用阿司匹林和华法林进行抗栓。,心力衰竭、高血压、年龄75岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作（TIA）史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。,如果没有上述任何危险因素，心房颤动患者年卒中的发生率低于1%，可单用阿司匹林75-150mg/d抗栓治疗；,如果有前4个危险因素中的一个，年卒中的发生率约1.5%，可选择阿司匹林或者华法林钠抗栓治疗；,如果有卒中或一过性脑缺血发作史或任何两个以上危险因素，年卒中的发生率2.5%，均应选择华法林钠抗栓治疗。,8,在心房颤动患者的应用8,在深静脉血栓中的应用,目前阿司匹林并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗。,9,在深静脉血栓中的应用9,阿司匹林,使用中的注意事项,阿司匹林主要的不良反应有：出血并发症，胃肠道刺激症状等。因此对于既往有胃肠道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。,对于急性期患者，首剂阿司匹林300mg，如果是肠溶片需要嚼服。,当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药（COX-2 抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。,关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。,10,阿司匹林使用中的注意事项阿司匹林主要的不良反应有：出血并发症,氯比格雷,作用机制,氯比格雷为ADP受体拮抗剂，是噻吩吡啶类药。主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。,氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。,由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7到10天。,11,氯比格雷作用机制11,临床应用,患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，可以使用氯比格雷替代治疗。,2019年美国STEMI指南建议：,无论患者是否进行溶栓或再灌注，都应给与阿司匹林联合氯比格雷75mg/d口服（证据A），氯比格雷至少应用14天（证据B）；,对已口服氯比格雷计划CABG术者，除非出血风险超过紧急血运重建，否则应给与氯比格雷5-7天（证据B）；,对于75y者，对已行溶栓或者未进行再灌注治疗者，300mg复合剂量的氯比格雷是合理的（证据C）；,不管是否行溶栓或者行再灌注治疗者，口服75mg/d的氯比格雷进行维持治疗（如1年）是合理的（证据C）。,12,临床应用12,2019年美国UA/NSTEMI治疗指南建议：,13,2019年美国UA/NSTEMI治疗指南建议：13,使用中的注意事项,氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。,关于“氯比格雷抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法。,14,使用中的注意事项14,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗）,肽类抑制剂，Eptifibatide（埃替非巴肽）,非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班）,15,GPIIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体，Abcixima,作用机制,GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPIIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。,16,作用机制16,临床应用,ACS和PCI的高危患者中可以与阿司匹林、氯比格雷联合应用，可减少冠心病事件发生率，改善患者症状和预后。,2019国外UA/NSTEMI指南中建议：,17,临床应用17,使用中的注意事项,替罗非班经肾脏排泄，血浆清除率明显受肾功能损害的影响。因此应用替罗非班要注意肾功能的问题，建议连续应用不要超过24小时。,注意联合抗血小板治疗后的出血问题。,18,使用中的注意事项18,抗栓药物,抗血小板药物,抗凝血药,溶栓药,19,抗栓药物抗血小板药物19,抗凝血药物,凝血酶直接抑制剂：水蛭素,凝血酶间接抑制剂：肝素和低分子肝素为主要依赖AT的凝血酶抑制剂,维生素K拮抗剂：华法林,20,抗凝血药物凝血酶直接抑制剂：水蛭素20,肝素,作用机制,精氨酸反应中心,肝,素,凝,血,酶,丝氨酸活,性中心,AT-III,赖氨酸,21,肝素作用机制精氨酸反应中心肝凝丝氨酸活 AT-III,临床应用,在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。,22,临床应用22,使用中的注意事项,肝素的非特性蛋白结合作用，可导致与凝血酶的结合率下降，并易被血小板因子和富含组氨酸的糖蛋白致失活，在临床上表现为抗凝个体差异大并需要监测APTT。,血浆半衰期短，静脉或皮下注射的生物利用度低，临床上需要持续静脉注射才能维持抗凝作用。,对已经附着血块上的凝血酶相对无效，因此即使普通肝素维持在治疗剂量的水平上，仍会增加血块溶解所继发的凝血酶生成，临床上表现为血栓形成的反弹。,会导致组织因子通道抑制剂耗竭，从而减少了组织因子/因子复合体的降解，临床上导致反弹性高凝状态。,增加血小板的附着作用，提高免疫原性、增加血小板的激活和对内皮细胞的黏附，临床上表现为出血、肝素诱导的血小板减少紫癜和血栓形成的风险。,在ACS中不能减少vWF的升高，从而使血栓形成的潜在风险增加。,23,使用中的注意事项23,低分子肝素,作用机制,LMWH与UFH一样，也是通过增强AT的活性来发挥抗凝效应，它与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。,LMWH的抗a活性比抗a活性强，活性比值在2：14：1之间。从而导致抗血栓效果不延长aPTT。不需要实验室监测来调整治疗效果。,24,低分子肝素作用机制24,临床应用,在非ST段抬高性ACS的抗凝治疗中，LMWH已经可以完全取代UFH。第七届抗栓与溶栓治疗循证指南（ACCP7）明确指出：对于NSTEACS患者的急性期治疗建议首选LWMH而非UFH（1B级证据）,对STEMI，目前指南仍推荐患者溶栓时辅以UFH或STEMI后存在全身血栓高危因素的患者予以静脉UFH或LMWH。,虽然PCI术前使用低分子肝素并使抗a活性大于0.5U/ml，获得的临床安全性和有效性与普通肝素相似，但是最佳的抗凝活性水平尚未确定。PCI中LMWH取代UFH尚需更多的临床研究来进行探索。,25,临床应用25,使用中的注意事项,因为不同方法降解生成的LMWH在分子量分布、化学结构、抗a：抗a活性方面均不同，不同的LMWH应视为独立的药品，其间没有可交换性。,26,使用中的注意事项26,华法林,作用机制,、前体,、,氢醌型维生素K,环氧型维生素K,NADH,-羧化,华法林,27,华法林作用机制 氢醌型维生素K环氧型维生素KNAD,临床应用,心房颤动,根据情况选用阿司匹林或华法林抗凝,另外，2019年心房颤动指南中建议，无论采用药物复律还是电复律，如果房颤持续48h或以上，或房颤持续的时间不清楚，要在复律前3周和复律后4周给予华法林抗凝治疗（INR在2.0-3.0)之间。,28,临床应用28,心脏瓣膜置换术后,心脏瓣膜置换术后需要服用华法林抗凝。,美国心脏病协会（ACC）和美国胸科医师协会推荐不合并心房颤动的主动脉瓣置换术后（二叶瓣）患者INR维持在2-3，二尖瓣置换术后或合并心房颤动或存在其他高危因素患者INR维持在2.5-3.5或INR维持在2-3联合阿司匹林治疗。,29,心脏瓣膜置换术后29,静脉血栓栓塞,ACC推荐深静脉血栓形成（DVT）患者应使用华法林抗凝治疗，INR维持在2-3，近段DVT患者华法林抗凝时间要3个月；无明确病因者或复发者，华法林抗凝时间6个月。,左心室血栓,ACC推荐对于大面积前壁AMI后左心室血栓形成患者，应给予华法林抗凝治疗3个月以降低血栓栓塞的发生率。,30,静脉血栓栓塞30,使用中的注意事项,华法林对已经合成的凝血因子、没有对抗作用，在体内需待已合成的上述四种凝血因子耗竭后，才能发挥作用，所以起效缓慢，用药早期可以与肝素并用。,华法林治疗窗窄，剂量必须个体化。治疗期间要定期测定凝血酶原时间或国际标准化比率INR。服药最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短寿命凝血因子的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，才能充分显示抗凝效应。,华法林的药理作用受机体和许多食物、药物的影响，当机体健康状况改变或开始应用、停用某些食物、药物时，往往需要调整华法林的用量。,31,使用中的注意事项31,表 华法林与药物的相互作用,32,表 华法林与药物的相互作用 32,比伐卢定,比伐卢定是水蛭素的类似物，是由20个氨基酸组成的多肽。,无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。,33,比伐卢定比伐卢定是水蛭素的类似物，是由20个氨基酸组成的多肽,2019AHA/ACC和ESC指南中指出了可以根据最初的抗凝策略选择水蛭素进行抗凝（-B类指征）。,但在2019年ACC会议公布了ISAR-REACT3研究结论比伐卢定抗凝效果不优于普通肝素。ISAR-REACT3研究显示，比伐卢定在减少主要心脏不良事件发生率方面，不优于普通肝素。因此还需要更多的循证医学证据来验证其疗效。,34,2019AHA/ACC和ESC指南中指出了可以根据最初的抗凝,作用机制,选择性与抗凝血酶,上的戊聚糖结合位点结合，使得AT,的构象发生不可逆改变，增强了对Xa因子的灭活，从而在内源性和外源