单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/6/20,#,乳腺癌的靶向治疗,（,targeted therapy,）,1,乳腺癌的靶向治疗（targeted therapy）1,1,Contents,概念（,concept,）,乳腺癌常见分子标志物（,molecular markers,）,乳腺癌靶向治疗的机制和靶点,针对,HER-2,的常见靶向药物,2,Contents概念（concept）2,2,靶向治疗的概念,分子靶向治疗,是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或,基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小。,肿瘤靶向治疗的基本要求,是药物在肿瘤部位有相对较高的浓度，能存留较长时间，对肿瘤,靶细胞,有较强的杀伤活性,。,靶向治疗药物,须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。,由于,单克隆抗体,(,单抗,),对相应的抗原具有高度特异性，可以针对特定的分子靶点，制备与之,特异性,结合的单抗,。,主要,研究集中于,表皮生长因子受体,及其相关领域,。,目前,用于,乳腺癌,的靶,向治疗,药物主要为,Her-ceptin,，治疗,HER-2,阳性的转移性乳腺癌。,3,靶向治疗的概念分子靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞,3,乳腺癌常见的分子标志物,HER-2,HER2,也称为,c-erB2,或,HER2/neu,，,属于,EGF-receptor,（表皮生长因子受体）,家庭成员，,分子量,185000,，是,具有酪氨酸激酶,活性的跨膜蛋白。该家族有,4,个成员，分别为,erb-B1,、,erb-B2,、,erb-B3,和,erb-B4,。,原癌基因,HER2,（即,Erb-B2,）位于染色体,17q21,，,编码,185kDa,，具有,跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。由胞外结构域（,ECD,）、跨膜结构域和,细胞,内结构域（,ICD,）三部分组成，胞外结合域主要是由,2,个配体结合域（,RLD,）与,2,个富含,半胱氨酸,区构成。,胞,外区,:an extracellular ligand-binding domain(blue),跨,膜区,:a single transmembrane(TM)domain has an extensive homology to the epidermal grow factor receptor(brown),胞内区,:a cytoplasmic domain with catalityc activity(green),4,乳腺癌常见的分子标志物HER-24,4,乳腺癌常见的分子标志物,HER-2,在各类型肿瘤,细胞中,的表达,转移性,乳腺癌,(25,-30,),炎症,性乳腺癌,(50,),卵巢,癌,(18,-43,),子宫内膜,癌,(10,-52,),前列腺癌,(5,46,),膀胱癌,(27,-63,),肾癌,(22,-36,),胰腺,癌,(31,-80,),结肠癌,(33,-85,),胃癌,(21,-64,),食道癌,(10,-26,),肺小细胞,肺癌,(13,-55,),头颈,癌,(16,-50,),等,HER-2,在乳腺癌中的意义,HER-2,参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上调血管内皮生长因子（,VEGF,）,/,血管,通透性因子（,VPF,），促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗,侵袭,屏障,等。,HER-2,基因的过度表达,提示,预后不佳，对化疗不敏感,。,5,乳腺癌常见的分子标志物HER-2在各类型肿瘤细胞中的表达5,5,乳腺癌常见的分子标志物,HER-2,参与的信号通路和基因,调控,促分裂原,活化蛋白激酶,(mitogen-activated protein kinase,，,MAPK),功能,:,增强早期反应基因,c-fos,，,c-myc,和,c-jun,的转录活性,.,6,乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的信号通路和基因调控6,6,乳腺癌常见的分子标志物,HER-2,参与的信号通路和基因,调控,磷酸,肌醇,-,3(phosphoinositide-3kinase,PI-3K),丝,-,苏氨酸激酶,(,AKT),途径,功能,:,介导,BAD,和半胱天冬酶,(caspase)-9,等靶分子磷酸化,调节细胞周期蛋白,D1(cyclin D1),水平,.,7,乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的信号通路和基因调控7,7,乳腺癌常见的分子标志物,HER-2,参与的信号通路和基因,调控,HER2,参与的基因,调控,参与,细胞增殖基因的,调控：细胞周期蛋白,D1(cyclinD1),cMyc,基因,人端粒末端转移酶逆转录酶,(hTERT),甲状腺和视黄酸受体激活子,(ACTR),过氧化物酶增殖物激活受体,(PPARy),脂肪酸合成酶,(FAS,).,参与,抑制细胞凋亡相关基因的,调控：,Smad7,环氧化酶,-2(COX-2),p21(WAF1,CIP1,).,参与肿瘤生长、转移、浸润相关基因的,调控：白,明胶酶,(gelatinases),血管内皮生长因子,(VEGF),8,乳腺癌常见的分子标志物HER-2参与的信号通路和基因调控8,8,乳腺癌常见的分子标志物,p,53,p53,基因是乳腺癌中常见的基因改变之一，且导致相应蛋白产物表达质和量的变化,。文献,报道,p53,在乳腺癌中阳性率为,20%60%,，临床检测发现,40%,的乳腺癌患者有,p53,基因突变,，,9%,的患者血清中有,p53,蛋白增加。有学者认为,p53,表达与恶性肿瘤组织分级和,淋巴,结转移有关。,p53,是乳腺癌预后的可靠指征之一,。,Ki-67,Ki-67,是一种表达在细胞周期,G1,、,S,、,G2,、,M,期的核蛋白，是整个细胞周期中衡量,生长分数,的一个较准确的指标。对预测乳腺癌预后及早期复发均有一定帮助。,ER/PR BRCA-1/BRCA-2,9,乳腺癌常见的分子标志物p539,9,乳腺癌靶向治疗的机制和靶点,酪氨酸激酶抑制剂、抗,HebB,受体的单克隆抗体、丝裂原活化蛋白激酶（,MAPK,）,抑制剂,、,RAS,法尼基转移酶（,Ftase,）抑制剂、,RAF,抑制剂、,MEK,抑制剂、,mTOR,抑制剂、抗,血管,生成和转移（抗,VEGFR2,、抗,VEGF,药物等）、针对,ER,，芳香化酶，,LHRH,受体的抗,雌激素药,和芳香化酶抑制剂、周期调节蛋白，,COX-2,，,PKC,，,Bcl-2,，基质金属蛋白酶，突变的,癌基因等,也可作为靶向治疗的靶点,。,10,乳腺癌靶向治疗的机制和靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗 HebB,10,乳腺癌靶向治疗的机制和靶点,酪氨酸激酶抑制剂、抗,HebB,受体的单克隆抗体、丝裂原活化蛋白激酶（,MAPK,）,抑制剂,、,RAS,法尼基转移酶（,Ftase,）抑制剂、,RAF,抑制剂、,MEK,抑制剂、,mTOR,抑制剂、抗,血管,生成和转移（抗,VEGFR2,、抗,VEGF,药物等）、针对,ER,，芳香化酶，,LHRH,受体的抗,雌激素药,和芳香化酶抑制剂、周期调节蛋白，,COX-2,，,PKC,，,Bcl-2,，基质金属蛋白酶，突变的,癌基因等,也可作为靶向治疗的靶点,。,11,乳腺癌靶向治疗的机制和靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗 HebB,11,常见靶向药物（,HER-2,）,赫赛汀,(Herceptin,),（,1,）原理：与,ErbB2,受体结合,并把受体从细胞表面除去,使受体内陷入细胞内，消除或降低受体的活性,.,（,2,）疗效：大规模临床,期试验,证实，相对,于单独化疗，赫赛汀联合化疗作为一线用药，能提高转移性乳腺癌缓解率，且,能阻止,疾病恶化和治疗失败。化疗联合赫赛汀能使,TTP,提高,61,，紫杉醇,加赫赛汀,能使,TTP,提高,2,倍。另外，赫赛汀能使总生存期延长,25,，且在,IHC3,阳性患者,中延长,45,。,（,3,）副作用：赫赛汀最严重的毒副作用是增加心功能障碍的危险性，这种情况多数在,和葸,环类药物合用时出现，与赫赛汀影响蒽环类药物代谢有关，但多数心脏,毒性可,通过一般的治疗手段而得以解决,。,（,4,）前景：赫赛汀,作为一种靶向性基因治疗药物，,为,HER-2,阳性转移性乳腺癌患者提供了重要的临床疗效，这些疗效大大超过了,传统,的细胞毒化疗药物，是目前较成功的靶向治疗的范例。,12,常见靶向药物（HER-2）赫赛汀(Herceptin)12,12,常见靶向药物（,HER-2,）,赫赛汀,(Herceptin,),13,常见靶向药物（HER-2）赫赛汀(Herceptin)13,13,常见靶向药物（,HER-2,）,帕妥珠单抗,(Pertuzumab,),（,1,）原理：,与,HER2,蛋白上二聚化的结构域结合，阻断,HER2,蛋白的同源和异源二聚化,.,14,常见靶向药物（HER-2）帕妥珠单抗(Pertuzumab,14,常见靶向药物（,HER-2,）,易瑞沙,(Iressa,),（,1,）原理：,竞争,HER2,胞内酪氨酸激酶催化区域上,Mg-ATP,结合位点，阻碍其信号传递,.,15,常见靶向药物（HER-2）易瑞沙(Iressa)15,15,