1型糖尿病流行病学、病因及发病机理,1型糖尿病流行病学、病因及发病机理,1型糖尿病 分类（,WHO1999,）,自身免疫性,-胰岛,b,细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高峰,在儿童和青春期,但是各年龄均可发病。大部分,新诊断,1,型糖尿病存在自身抗体,特发性,-呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，见于非,洲和亚洲部分人群,1型糖尿病 分类（WHO1999）自身免疫性,成人迟发自身免疫性糖尿病(,LADA),属自身免疫性,1,型糖尿病,起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生,发病时非肥胖,胰岛,b,细胞自身抗体(,GAD,抗体，,ICA,和/或,IAA),阳性,多具有1型糖尿病易感基因,成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)属自身免疫性1型糖尿病,1,型糖尿病危险因素,背景人群0.4%,同胞的平均危险6%,HLA-,一致的同胞 12%,单亲患1型糖尿病,母亲2-3%,父亲5-7%,双亲均受累5-20%,单卵双胞胎 35-70%,终生累积发病率 0.9,1型糖尿病危险因素 背景人群0.4%,T1DM,发病率特点,世界不同地区发病情况差异巨大，以北欧国家最高，而东南亚国家则相对较低,中国是世界上发病率最低的国家之一，,1996,年,T1DM,发病率为 0.5710万，全国约,3,00万,中国人口基数巨大，故,1,型糖尿病患者的绝对例数亦不少,约占糖尿病总人数的,5%,左右,T1DM,发病率有一定地域性和季节性特点,T1DM发病率特点世界不同地区发病情况差异巨大，以北欧国家最,1型糖尿病发病年龄,6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病，发病一般从9个月开始，随年龄增长，发病率逐渐升高,国外报道发病高峰年龄为12-14岁,我国11个地区调查结果显示10-14岁达高峰,成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年龄变化,1型糖尿病发病年龄 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病,年龄校正发病率（,14,岁以下人群）,年龄校正发病率（14岁以下人群）,1型糖尿病发病率,季节,春夏季节发病率低,冬秋季高,提示环境因素参与的可能性,一些国家或地区1型糖尿病发病呈“流行”趋势，是否与传染病流行有关?,1型糖尿病发病率 季节,1型糖尿病发病率-地域、种族,各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大，最低年发病率不足1.0/10万,最高为36.0/10万,相差30多倍,在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率最低,基因研究-,DQA1,和,DQB1,等位基因频率的不同可能决定了,1,型糖尿病的分布形式,1型糖尿病发病率-地域、种族各种资料显示不同地区不同种族发,0-14,岁1型糖尿病发病率,IDF Diabetes Atlas 2003,0-14岁1型糖尿病发病率IDF Diabetes Atl,1996,年,1,型糖尿病发病率（,1/10,万）,1996年1型糖尿病发病率（1/10万）,中国儿童1型糖尿病发病率调查,（,WHO Diamond Project),我国根据,WHO Diamond Project,对15岁以下发病的1型糖尿病进行调查。结果：1988年到1995年期间我国儿童1型糖尿病的年发病率在0.19-1.26/10万，显著低于欧美国家同期结果,中国儿童1型糖尿病发病率调查（WHO Diamond Pro,地区,调查年份（年）,发病年龄（岁）,年发病率/10万,高发年龄组（岁）,辽宁 1988-1995 0-14 0.19,湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14,山东 1989-1993 0-14 0.36 10-14,福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9,天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14,黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14,吉林 1989-1994 0-14 0.56,齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77,上海市 1980-1991 0-14 0.72,1989-1993 0-14 0.96,北京市 1988-1994 0-14 0.97,新疆 1989-1993 0-140.47(汉族),1.26(维吾尔族),中国儿童1型糖尿病发病率调查,（,WHO Diamond Project),地区调查年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（,1型糖尿病的发病机制,免疫损害,胰岛出现炎性浸润（胰岛炎）,组织相容性抗原（,HLA),的某些等位基因与,1,型糖尿病密切相关,出现胰岛细胞自身抗原的抗体,1型糖尿病的发病机制免疫损害胰岛出现炎性浸润（胰岛炎）,（,1,）胰岛炎,（1）胰岛炎,（,2,）,HLA,HLA,位于,6,号染色体，含有超过,200,个基因，编码,I,型和,II,型分子,II,型分子基因位于,HLA-DP,-DQ,和,DR,，在巨噬细胞等抗原提呈细胞表达,其中,DR,、,DQ,位点的基因与,1,型糖尿病密切相关,I,型分子基因位于,HLA-A,-B,和,C,，也发现有基因与,T1DM,相关,（2）HLAHLA位于6号染色体，含有超过200个基因，编码,易感基因：,HLA,单倍型,DRB1*0302-DQA1*0301,，尤其是与,DRB1*0201-DQA1*0501,同时存在时，糖尿病发病风险增加,10,20,倍,保护基因：,DRB1*0602-DQA1*0102,易感基因：HLA单倍型DRB1*0302-DQA1*0301,我国,1,型糖尿病的,HLA,分型,HLA-DR3,频率占55%，,RR,为7.89,一般人群中,HLA-DR3,占14%,说明,HHL-DR3,与,T1DM,高度相关(协和医院，1980）,我国1型糖尿病的HLA分型 HLA-DR3频率占55%,（,3,）自身抗体,抗谷氨酸脱羧酶抗体（,GAD65),：见于,60,-,80,新诊断的,T1DM,抗胰岛细胞抗体（,ICA),：见于,60,-,70,的新诊断患者,抗胰岛素抗体（,IAA),：见于,30,-,50,发病年龄轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见,（3）自身抗体抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65)：见于60-,检测自身抗体的意义,诊断,1,型糖尿病的标志,预测,T1DM,的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴,度,1,型糖尿病的一级亲属，一种抗体阳性者,5,年发病率,10,，两种抗体阳性者,5,年发病率,50,，三种抗体,阳性者发病风险高达,60,80,已诊断为,2,型糖尿病患者中，抗,GAD65,抗体阳性占,5,-,10,，抗,IA-2,抗体阳性占,2,-,4,，这些患者可能实,际上是,1,型糖尿病,检测自身抗体的意义诊断1型糖尿病的标志,（,4,）,细胞凋亡,正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状,细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用,CD8,细胞毒性,T,淋巴细胞直接识别,b,细胞表达的,I,类,HLA,分子，杀伤,细胞,CD4,辅助性,T,淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放,INF,-,g，,TNF-,a,等细胞因子，间接杀伤,细胞,1型糖尿病是一种由,T,淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性,b,细胞损伤为特征的自身免疫性疾病,（4）细胞凋亡正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗,细胞免疫导致,细胞凋亡,细胞免疫导致细胞凋亡,1型糖尿病的发病机制,遗传因素,1,型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%，兄妹积累发病率20倍于无家族史人群,父亲是,1,型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著,迄今发现与,1,型糖尿病发病有关的基因位点已超过,20,个,，,其中,HLA,基因为主效基因，其余皆为次效基因,没有单一基因可直接导致糖尿病,1,型糖尿病是多基因、多因素的共同作用结果,1型糖尿病的发病机制 遗传因素1型糖尿病的单卵双胞胎发病,1型糖尿病的发病机制,环境因素,目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索,1型糖尿病的发病机制 环境因素 目前认为病毒感,1型糖尿病发病环境因素,病毒,细胞毒性物质 其他,腮腺炎病毒 苯异噻二嗪 牛奶蛋白,风疹病毒 噻唑利尿酮 精神应激,柯萨奇病毒,B4,和,B5,四氧嘧啶不良生活方式,巨细胞病毒 链脲霉素,脑心肌炎病毒 戊双咪,Vacor(CN-3,吡啶甲基,N-P-,硝基苯尿素),1型糖尿病发病环境因素病毒 细胞毒性物质 其,环境因素-病毒感染机理,主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒,及柯萨奇,B4,病毒等,致病方式：,病毒进入,细胞，直接迅速破坏,病毒进入,细胞，长期滞流，使细胞生长,速度减缓，寿命缩短,病毒抗原在细胞表面表达，引发自身免,疫应答，细胞遭受自身免疫破坏（分子,模拟引起自身免疫）,Diabetes Metab Res Rev,2003;,19,:831,环境因素-病毒感染机理 主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、,遗传易感性,启动,加速,调节,糖尿病前期,糖尿病,环境触发因素,体液免疫,细胞免疫,胰岛素,1,相分泌缺失,临床发病,细胞功能,100,%,0%,时间,1,型糖尿病的自然病程,遗传易感性启动糖尿病前期糖尿病环境触发因素体液免疫细胞免疫胰,