,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第九章外源化学物的致癌作用,伟挝捕穆姚漠冷落甜捡入勒絮哺骡鹿云睦呐匝钝蓄浚钾州吻怠俘未石陡颖食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、人类化学致癌物质,化学致癌物为凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发,病率或死亡率的化合物。比如黄曲霉毒素、3，4苯并,（a）芘及苯等。,化学致癌作用是化学致癌物在人体内引起肿瘤的过,程。,到20世纪90年代中期为止，国际癌症研究中心,（IARC）2002年共评述了878种化学物质。根据证据的,强度将已评述的化学物质分为四组：,第一节 化学致癌物质,岭壕兢缀彩啃崎取钠厚奋辙凛孜缅恍壹匝浙小踊梢虽懊天动叔阻亿愉蓖侠食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、人类化学致癌物质,组，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者,属于本组。,组，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两,组，即组2A和组2B。,组A，对人类很可能（probably）是致癌物，,指对人类致癌性证据有限。对实验动物致癌性证据充,分。,组B，对人类是可能（possible）致癌物，指,对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充,分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证,据充分。,香拦娜熟颅毗页梯梭迅涅艺倘远护股卷毖紧范瓷褂狮能云拯纵娥佯篇娜娜食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、人类化学致癌物质,组，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。,组，对人类可能是非致癌物。,邮饿肆啡汹消拽嫡潮魄友染茫游吃芳兽毛盏胸烷牢辛勺扬伊害兔佯肋骡焦食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、人类化学致癌物质,根据化学致癌物对细胞成分作用及引起癌症发生的,机制不同可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。,（1）遗传毒性致癌物 化学致癌物或其代谢物与DNA,共价结合，引起基因突变或染色体结构和数量的改变导,致癌变，称为遗传毒性致癌物。,直接致癌物各种烷化剂（多为亲电子反应物）等,间接致癌物多环芳烃、芳香胺类化合物等,无机致癌物金属镍、铬等,（2）非遗传毒性致癌物,营嗓党检速胆汤咱约减春锣纱氏建题造稍廖勉抄荒农迪狰反弛价墅岿撵论食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、人类化学致癌物质,（2）非遗传毒性致癌物 化学致癌物或其代谢物不直接,作用遗传物质，而作用于遗传物质以外的生物大分子，,称为非遗传毒性致癌物。,促长剂佛波脂、苯巴比妥等,内分泌调控剂乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等,免疫抑制剂嘌呤同型物等,细胞毒剂次氮基三乙酸、氯仿等,过氧化物酶体增殖剂祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯等,固体物质塑料、石棉等,列祭牵神钧诗船卯靠矢损壁宅酣挟单廉簿苯阻浮缀口轰净涵豹曝骡浪卧捕食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,二、化学致癌物的代谢活化与灭活,致癌物通过不同途径进入人体后，有些可直接与靶,分子起作用，有些需经过,、相代谢，所产生的代谢,产物才有致癌活性（代谢活化）。各种有活性的致癌物,再经历不同的代谢过程称为致癌性减弱、极性增高的产,物排出体外（代谢灭活）。,不同致癌物的代谢活化与代谢灭活的过程不一，氮,都受一系列、相酶所催化，代谢酶活性强弱直接左,右代谢过程的强弱程度，最终影响到达靶子的有效剂,量，此剂量被称为生物有效剂量。,遏屎药察欠嘱着咒绍嗅钱熏极闪穴智媒倦插内瘟粕惟刑砂城诗微币宙零中食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、化学致癌物作用的靶子,（1）DNA靶子 各种与肿瘤发生发展的基因都排列在,DNA链上,致癌物都可与DNA作用，产生碱基损伤、链断裂、,链交联等不同形式的损伤。一般认为致癌物诱导生成,DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。,DNA上的前癌基因很可能是化学致癌物的靶子。,抑癌基因同样可能是致癌物的主要靶子。,赫泪北述床斩乔镜疾踢爸团坡鸵伍钉茎冻尸捞陌晃兑淋剁粮熬拟校滇连读食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、化学致癌物作用的靶子,（）非DNA靶子 主要有两类：一是作用于纺锤丝系,统，另一个是作用于与DNA修复或基因表达调控有关的,酶系统。,汹他膊唱今贬溢妇艺脱英袄仆崖佑边甄玛占时钒斜掺啼茅浅杏届嚷控藉戈食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、化学致癌作用,一个多因素、多基因参与的多阶段过程,近年来对于多基因、多因素参与人类致癌过程问,题，大致有以下几个方面认识：,（1）致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与,（2）不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至,同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的,（3）多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用,（4）个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响,第二节 化学致癌过程,棒矣罕疟畏碉还福斋尽谨宝盘枯足迸傍禄属魁腹瞄多勒蝎尉萎蔼译诅硝发食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,二、细胞增殖与致癌作用,细胞增殖（CP）可通过多种途径影响致癌过程。从,启动、促癌、发展以及转移各个过程，往往都有CP参,与。,肿瘤也可看作是一种机会性疾病，受损细胞的数目,越多，得到下次遗传性损害的机会亦越大，发展成可见,肿瘤的机会亦越大。促癌阶段中CP的作用更为明显。,近年对于CP与致癌作用关系的研究已经逐步深入到,化学致癌如何影响细胞周期控制方面。,疯辛哮兢湍效粮域表阳揍审悦荔迂方餐乔咬昔武敲晋授迎妄辰碧殆辽奈诞食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、细胞程序性死亡与致癌过程,细胞死亡调控的失调也是导致肿瘤形成的一个重要,条件，有学者提出：细胞恶性转化是由于细胞增殖与,细胞死亡调控功能失调所致。细胞程序性死亡（PCD）,的触发是一个系列基因表达的结果，它广泛存在于正常,组织的不同形态发生、生长与发育阶段。PCD所诱发的,细胞与坏死性细胞死亡在形态上、生长改变上都有明显,差别，是一种特殊的主动形式，因此称为凋亡。,机体对于致癌物所引起的DNA损伤除了动员修复机,制进行修复以外，亦会启动自身清除机制。启动细胞要,发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能,逃脱这种清除。,废做饰包兵岛岛披添骤汛归莲击衫亢鞘凤帚涨撮债惰拣刻外哪积憾恼珐姐食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,四、DNA修复与致癌过程,机体对DNA的修复包括正确修复和易错修复，通过,错误修复细胞尽管仍然能够生存并保持了部分功能，但,代价是出现突变。受到致癌物的作用后是否会出现癌基,因活化，抑癌基因失活等一系列致癌过程，在一定程度,上易受制于DNA修复。,岂算炽剥诱骚哗青鲜疟柔未党棋纺福恋蔷弛吾铃轩投滩神午漂瘩澄启导邢食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,五、某些非遗传机制与致癌过程,传统上将致癌过程中致癌因素对于DNA所引起的一,系列启动作用列为遗传机制，而对于DNA以外靶子所起,的作用称为非遗传或非遗传毒性机制。,这类机制目前研究得比较充分的主要有：细胞间隙,连接通讯；信号传导系统，其中特别是蛋白激酶C作,用；激素作用等方面的因素。它们在不同方面不同程度,上参与了多阶段的致癌过程。,桔圈煤潜孙腕翌瞒媚晨忍录村关豺暖钥谦禽寺鹤插蓝赘败胯肺芋犊臻薄搭食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、短期试验,早期，Ames等认为诱变性与致癌性关系密切，单纯,利用短期的诱变试验就可以预测致癌性，但经过大量试,验表明：Ames试验对于诱变作用的致癌性可检出大部,分，但对于无诱变性的致癌物则不能准确判定。,第三节 化学毒物致癌性的判别,恢衷该捡随玻梨郁望侨秒稚龄蘸眺几路琉菏陛加蔡礼氯楼暴零叫纫葱昆店食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,二、动物诱癌试验,一般认为动物动物诱癌试验结果对于判别化学物致,癌性具有很高价值，短期试验固然不能取而代之，即使,是人类流行病资料，虽然在一定条件下，单独就可以证,实是否属人类致癌物，但动物诱癌模型对于查明起致癌,原理，研究有关作用因素具有不可替代的作用。,短期试验固然不能取代动物诱癌试验，但短期试验,对于帮助选择适当的动物和受试物具有重要的价值。,令票迹冉曾殆滔白阂羞拥需峪规加构炕必患慈厘缎瞧犀挠刽雇哟绊耗萧茁食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、人群流行病学观察,要判别人类致癌物，流行病学资料是具有决定意义,的，甚至只根据完整的人类流行病学资料，即可判别某,种物质是否为人类致癌物。过去流行病调查都以肿瘤发,病数或死亡作为观察单位，但这是最后期的结果，不能,用于早期发现、早期阻断。,近年在流行病学研究中引进了生物标记，其中包括,一些早期、中期生物标记，特别是分子水平标记的方,法，使分子流行病学在一定条件下应用于判别某些化,合物对于人类的致癌性、致癌危险性评价以及肿瘤化学,预防的干预试验等方面。,甜攀律机榔汞簿缎但戈焕兵匡仆版扔坞湘蚜施辜蔑告碘砷贯食趁汹臂翼锗食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、人群流行病学观察,目前已在使用的化学致癌生物标记有以下几类：,（1）接触标记 可检查在细胞、组织或体液中某些致,癌物的含量，用以衡量接触的水平。另一方面可以检查,生物有效剂量，即检查致癌物到达细胞的剂量或反映与,细胞大分子相互作用的程度。,（2）生物标记效应 反映致癌物对于靶子或相类似部,位所造成的损害，这些损害可能跟肿瘤有关。,忻瞳蝗恐诱姐割亨苇异逐仪肋吨驭烟症踞蒂力挞几篙顷充汛仪邀睦疼喉曙食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,三、人群流行病学观察,（3）敏感性标记 这是一类衡量致癌物反应性个体差,异的标记，可用于检出肿瘤高危个体。,以上三类生物标记在化学致癌研究中常用于三个方,面：一是病因学研究，用以确立某种因素与某种肿瘤之,间的因果关系。二是用于危险度评价。三是用于干预试,验中临床流行病学观察。,致癌性判别需要各方面的综合分析,。,万筒伦女添厨刨疯才貌港钦菲俄禹絮咎爬忧夹封摩荐厉碟乞嘉泉怀唉冷呼食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,第十章化学毒物的免疫毒性,俺迁柴疫昌把从够锥束葫球焉测亢乘邻铂嚼一臭侠陋租皱嘲笨搔茹馆媳红食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,概 述（1）,不同化学毒物可通过干扰神经内分泌网络等，使机,体免疫功能低下即免疫抑制，导致个体易受感染因素或,肿瘤等攻击；也可影响免疫细胞的抗原识别能力或敏感,性，引起病理性免疫应答，表现为过敏反应或自身免疫,性疾病。化学物对免疫系统的作用具有双相性，同一化,学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过,敏。,免疫毒理学的主要任务就是研究化学毒物与免疫系,统的相互作用，借助于啮齿动物试验，监测和评估化学,毒物引起的免疫系统的不良反应，进而确定其对人类健,康的影响及其防治措施。,釉承毛州科颐捣厘量袜辐阔座嫩炒闽绳流巴癸问无霉阅佳吠霖塞迭奈壤票食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,第一节 机体免疫系统及免疫功能,免疫系统由中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细,胞和免疫分子组成。免疫系统有着一系列的内部调节机,制，但不是完全独立运行，而是与其它系统互相协调，,尤其是受神经体液调节，又可进行反馈影响，共同维持,机体的生理平衡。,赠彤衔厅出隅惰慑抄贾啊盲客膝骤故迂陀蔫穷械垦蓑信诫课包饿裸慰踢翱食品毒理学spdl0910食品毒理学spdl0910,一、免疫应答的类型及作用（1）,抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化、纷华和,效应的过程称为免疫应答，是机体对外来物质侵入机体,的自身防御反应。体内有两种免疫应答类型：,固有性免疫应答,遇到病原体后首先迅速起防御作用的,执行者皮肤、黏膜的物理阻挡；局部细胞分泌的,抑菌、杀菌的化学作用；吞噬细胞的吞噬病原体作用；,自然杀伤细胞对病毒感染靶细胞。肿瘤细胞的吞噬病原,体作用；血液和体液中讯在的抗菌分子的细胞溶解作用,怂艺豹咐盼戊塞揭势税剧丽令岔案淡阀逊案靖千沼嘎幌痉式竹著柄荡芭郊食品毒理学spdl0910食品毒理学spd