单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,合理用药,时间节律 与择时给药,概 述,生物机体是生存于自然环境中的，环境的变化必然影响其生命活动，如地球自转引起的明暗、温度、地磁等昼夜变化，地球公转引起的寒暑交替及季节变化，月球公转引起的潮汐及月相变化等，因此生物体的生命活动必然会具有适应环境的周期性变化的特征，其中随时间而发生变化的特性最重要的表现，是其,节律性。,一、时间节律的定义、类型,二、时间药理学,药动学、药效学、毒理学,三、时间治疗学,择时治疗,四、药物择时治疗举例,一、时间节律的定义、类型,定义：,以一定的时间顺序周而复始地发生变动的现象，称为节律,节律生命的基本特征,生物节律：,机体的生命活动以一定的时间顺序周而复始地发生变动的现象，称为生物节律。,生理节律：,人类的各种生理、生化功能，行为和反应以及细胞形态和结构等都具有节律变化，称为生理节律,。,生理机能的时间节律,睡眠的节律,慢波睡眠快波睡眠慢波睡眠,血压、心率的昼夜节律,心率、血压：白天,夜间,体温的昼夜节律,白天,夜间（幅度约为0.7,1.0）,晨型前半夜降，后半夜升，上午9点钟达峰值,夜型前半夜慢降至后半夜，早晨上升，下午达峰值,血液、尿液、唾液成分的昼夜节律,色氨酸白天高；,NE 晚上高；,胰岛素上午,下午,内分泌的时间节律,体内各种激素的合成和分泌都有一定的时间节律。,1、肾上腺皮质激素：清晨达峰值,2、性激素：黄体生成素：月经中期峰值超过基础值的3倍,雌二醇：下午2,4时达高峰,3、垂体生长素：睡眠初期分泌高峰,4、甲状腺激素：昼间稳定,夜晚稍高（夜2-4时高,晚6-8时低）,二、时间药理学,药动学,药物,机体,药效学、毒理学,定义：是研究药物与生物周期相互关系的,一 门科学。,三、时间治疗学,择时治疗,人的正常生理活动、疾病的发生以及临床用药等都与,昼夜节律,存在一定的关系。,许多疾病的病情都存在昼夜波动现象，如哮喘、心绞痛、胃酸分泌、偏头痛、癫痫、癌症、关节炎和风湿病等，使药物对机体的作用,因时而异,，呈现一定的周期，表现为治疗药物的,药动学参数,和它们的,药效学效果,也随昼夜发生变化。,药物是通过对机体产生作用而发挥其治疗效果。机体的节律性亦会影响到药物的疗效、毒性。,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。,茶碱,四、药物择时治疗举例,激素类药物,平喘类药物,心血管药物,抗肿瘤药物,胰岛素,胰岛素对人血糖的作用有昼夜节律，峰值在上午10时。,糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，早晨有一峰值，即所谓“凌晨现象”（患者的血糖在5,9时会突然大幅度增加），所以降糖药,早晨的用量要大。,（二）平喘类药物,哮喘病人呼吸道阻力增加、通气功能下降，呈现昼夜节律性变化，夜间加剧,白天缓解,尤以夜间至凌晨发作。,茶碱类药物白天用药比晚间用药吸收快、血浓度高可采用,日低夜高,方式给药。,受体激动药可采用晨低夜高方式给药,口服特布他林（博利康尼）晨8时为5mg,晚8时为10mg，可使血药浓度昼夜保持相对稳定，有效控制哮喘的发作。,(三）心血管药物,人的心血管系统的生理指标都有昼夜节律性变化，如：,心率、血流量、血压等,这种变化与心血管疾病的发病时间、发病率密切相关。,心脑血管疾病心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及因此而引起的患者,死亡,都呈现,昼夜节律,特点。,如：脑梗死最易发作的时间在凌晨3点钟，心肌梗死的好发时间在早晨8点至下午1点钟，而死亡率在清晨睡醒后3h内最高。,治疗药物在此时能处于血药浓度的峰值，则会大大降低疾病发作率和死亡率。,参考文献：李天东,于华 高血压昼夜节律异常对左心室肥厚及颈动脉内膜-中膜厚度 的影响。,中华高血压杂志 2006年11月第14卷第11期,日间平均值夜间平均值,夜间血压下降率 =,日间平均值,10%为杓型高血压,10%为非杓型高血压,抗高血压药,（例一）,A组：6时前服开搏通，12时服波依定；,B组：8时同时服开搏通和波依定。,1、常规给药方案：早晨8时同服。,早晨8时两药同服，产生协同作用，使血压过低，药物作用峰值过后，不能有效控制血压峰值，故血压波动较大。,2、时辰给药方案：早晨6时服用卡托普利，中午12时服用非洛地平缓释片。,早晨6时服用卡托普利，控制上午血压高峰，12时作用减弱，开始服用非洛地平缓释片，药效高峰恰好在下午血压峰值，至午夜血压谷值时，服用非洛地平缓释片已有1516小时，作用减弱，避免了因夜间血压过低所致各脏器灌注不足，且非洛地平缓释片的微弱降压作用能协同卡托普利控制晨起高血压，使24小时血压保持平稳。,A组：6时前服双克，12时服代文；,B组：8时同时服双克和代文。,抗高血压药,（例二）,1、常规给药方案：早晨8时同服。,两药同服，由于氢氯噻嗪、缬沙坦的降压峰值均在上午，对午后血压峰值的控制力较弱，特别是血压的波动性较大，故降压效果不佳。,2、时辰给药方案：早晨6时服用氢氯噻嗪，中午12时服用缬沙坦。,早晨6时服用氢氯噻嗪，作用6小时后减弱，中午12时服用缬沙坦，作用高峰恰好在下午血压峰值，至午夜血压谷值时，服用缬沙坦已有1516小时，作用减弱，避免了因夜间血压过低所致各脏器灌注不足。且缬沙坦的微弱降压作用能协同氢氯噻嗪控制晨起高血压，保持24小时血压平稳。,T起效 Tmax 作用持续 T1/2,氢氯噻嗪（双克）2 h 4 h 612 h 15 h,倍他乐克 1.5 h 3,5 h,非洛地平（波依定）56 h 24 h 1017 h,氨氯地平（络活喜）612 h 3550 h,硝苯地平（伲福达）1.64 h 12 h,卡托普利（开博通）15分钟 11.5 h 612 h 3 h,福辛普利钠（蒙诺）1 h 2 4 h 24 h 12 h,贝那普利（洛汀新）1 h 0.5-1 h,11.5 h 24 h 0.6 h,10-11 h,培哚普利（雅施达）1 h 3-4 h 24 h 9 h,厄贝沙坦（安搏维）1.52 h 24 h 1115 h,缬沙坦（代文）2 h 4-6 h 24 h 9 h,氯沙坦钾（科素亚）1 h 24 h 2 h,6-9 h,强心药,心衰病人对强心药物如洋地黄、地高辛和西地兰等以凌晨4点最为敏感，其作用比其它时间约高1020倍，若此时仍按常规剂量使用，极易中毒。近年来研究发现，暴风雨天气，或气压较低时，也会使这类药物的毒性显著增强，病人应提高警惕。,肿瘤的时辰治疗,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。,阿霉素,晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其它时间点给药效果好。,5-氟脲嘧啶（5-Fu）,血药浓度最低在10时，最高在22时,3时之间,凌晨4时，可允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。,甲氨喋呤、卡铂,甲氨喋呤：,早6时给药毒性最大，凌晨零时给药毒性最小，但此时的治疗效应也最小，因此提倡选择12时,20时之间给药。,卡铂：,在同等剂量与用药条件下，早8时,16时活动期给药安全性最高，副作用最低，疗效最好，睡眠期给药则相反。,顺氯氨铂,18时给药比早6时给药发生消化道不良反应明显为少。,柔红霉素、长春新碱,柔红霉素：,夜24时毒性最大，8时,12时最低。,长春新碱：,早6时给药半衰期、血药浓度大大高于一天中的其它时段，夜24时给药是一天内最低的。,谢谢！,