Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤的免疫逃逸机制tumor evasion of the immune system,李文衢 孙冬 缪祎 潘永昇,第一页，共22页。,肿瘤的免疫逃逸机制tumor evasion of the,1,引言,虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，但是，许多肿瘤仍能在机体内进行生长，甚至导致宿主死亡，表明肿瘤能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答。,第二页，共22页。,引言 虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免疫应,2,假如我是肿瘤细胞。,1应对对手，避其锋芒,肿瘤细胞MHC,类分子表达低下,2减少弱点，刀枪不入,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,3削其羽翼，独树难支,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,第三页，共22页。,假如我是肿瘤细胞。1应对对手，避其锋芒第三页，共22页,3,4抵抗凋亡，防守反击,肿瘤细胞的抗凋亡作用和反凋亡作用,5疯狂繁殖，免疫漏逸,肿瘤细胞的漏逸,6大难不死，反守为攻,肿瘤细胞导致的免疫抑制,第四页，共22页。,4抵抗凋亡，防守反击第四页，共22页。,4,LFA-2 LFA-3,肿瘤细胞MHC类分子表达低缺陷或者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。,2 Fas/FasL反击导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡,瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。,多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白，从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。,LFA-1 ICAM-1,机体倒戈：血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体。,3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调,1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。,CD35，CD46能参与C3b和C4b的降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和C5的降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻击复合物MAC的作用。,肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能机制,由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细胞耐受。,B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。,李文衢 孙冬 缪祎 潘永昇,2抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面的抗原减少，减弱或消失，从而使免疫系统不能识别。,相关机制,一,、,肿瘤细胞MHC类分子表达低下,（主要原因）,肿瘤细胞MHC类分子表达低缺陷或者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。,MHC类分子表达低缺陷,的原因：,1缺失编码,MHC,重链基因的第六号染色体，部分缺失,MHC,重链基因或,MHC,等位基因转录下调,2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常,TAP参与内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网，并与MHC,类分子,结合。,LMP表达低下导致泛素-蛋白酶体途径的异常，引起靶蛋白的降解功能异常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白异常降解，突变细胞凋亡受阻和增值加速，从而导致肿瘤的发生。,第五页，共22页。,LFA-2 LFA-3相关机制一、肿瘤细胞MHC类分,5,NK也没用,问：若MHC,丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞，因为CTL比NK厉害？,答：肿瘤细胞表面可以表达某些非经典的MHC,类分子如HLA-E,HLA-G，被NK细胞表面KIR识别，从而启动抑制性信号，抑制NK细胞的肿瘤杀伤作用。,第六页，共22页。,NK也没用问：若MHC丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞，因为CT,6,DC也没失效了,宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞DC往往对抗原提呈功能良好，而曲子诉诸骨髓细胞在体外与GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培养扩增的抗原提呈功能良好，表明肿瘤宿主的可能从骨髓释放到体内的成熟过程中收到了宿主体内某些因素的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用、,第七页，共22页。,DC也没失效了宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞DC往往对,7,二,、,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。,免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗肿瘤免疫应答，已被机体消灭，而那些免疫原性相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择性的繁殖。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越来越弱。,瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱,。,第八页，共22页。,第八页，共22页。,8,2,抗原调变：,宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面的抗原减少，减弱或消失，从而使免疫系统不能识别。,还是不安全、,抗原覆盖：肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的现象。,肿瘤叛乱:肿瘤细胞可高水平表达包括唾液酸在内的粘多糖或其他肿瘤激活的凝聚系统。,机体倒戈：血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体。,第九页，共22页。,2抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面,9,继续不安全。,补体调节蛋白抑制补体的作用,多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白，从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃避免疫攻击。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP补体调节蛋白。CD35，CD46能参与C3b和C4b的降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和C5的降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻击复合物MAC的作用。,第十页，共22页。,继续不安全。补体调节蛋白抑制补体的作用第十页，共22页。,10,三、,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,CD28 B7,LFA-1 ICAM-1,LFA-2 LFA-3,B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细胞耐受。,第十一页，共22页。,第十一页，共22页。,11,四,、,肿瘤细胞的凋亡抵抗,和反凋亡,1 正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤特异性T系报告表达FasL，两者结合介导肿瘤细胞凋亡。在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调，有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制FasL介导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻击。,2 Fas/FasL反击导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡,T细胞表面一般都表达Fas分子，某些肿瘤细胞高表达FasL，他们与浸润到肿瘤周围的T细胞上的Fas结合，导致这些T细胞凋亡,第十二页，共22页。,四、肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡 1 正常情况下，肿瘤,12,肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能机制,1 Fas基因突变,2凋亡抑制基因的高表达，如bcl-2家族，Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调,3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调,4血清sFas(soluable Fas)水平升高。,第十三页，共22页。,肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能机制1 Fas基,13,其中两种治疗方法,1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。,2增强肿瘤细胞表达Fas分子，回复肿瘤细胞对Fas的敏感性,第十四页，共22页。,其中两种治疗方法1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。,14,五、,肿瘤细胞的漏逸,太多：,主要原因是因为肿瘤细胞的大量生长，导致宿主无法有效的清除。,太少,免疫刺激：少量肿瘤细胞不能引起诉诸足够的免疫应答，反而可能刺激瘤细胞不断生长。、,存在于某些肿瘤组织内的淋巴细胞能为肿瘤细胞提供某些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长。,第十五页，共22页。,五、肿瘤细胞的漏逸第十五页，共22页。,15,六,、,肿瘤细胞导致的免疫抑制,1、肿瘤细胞分泌TGF-,IL-10等抑制性细胞因子,2、某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子,3、还可诱导调节性T细胞和抑制性细胞从而抑制免疫应答,第十六页，共22页。,第十六页，共22页。,16,在单核细胞存在的前提下，可直接抑制,细胞,的增值和细胞因子的产生,通过抑制的产生来干扰,对巨噬细胞的活化,要通过抑制，变成“细胞”，细胞产生,来间接抑制,细胞,的活性。,第十七页，共22页。,在单核细胞存在的前提下，可直接抑制第十七页，共22,17,是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫抑制因子。,拮抗，和等细胞因子的免疫调节作用，抑制和单核细胞的杀伤活性，抑制抗原特异性的诱导活化剂，细胞的增殖,第十八页，共22页。,是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫抑制因子。第十,18,前列腺素E2（PGE2）,活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列腺素，它能引起免疫抑制他能诱导产生抑制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低细胞的活性，抑制单抗诱导的细胞增殖等。,第十九页，共22页。,前列腺素E2（PGE2）活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列,19,抑制性细胞,是活化细胞的不同亚型，既可以来自CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特异性的，肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫抑制。Ts还可通过释放的可溶性可溶性IL-2受体及免疫抑制因子（如,等）抑制抗肿瘤免疫。,第二十页，共22页。,抑制性细胞是活化细胞的不同亚型，既可以来自CD8+T,20,Ts细胞也可以是高度抗原特异性的。抗原特异性一直由CTL介导，他们识别辅助性T细胞TCR上的独特型，并且破坏这些细胞。CD4+Th1细胞识别APC上的抗原，并破坏APC。,宿主体内激活的,T细胞，体外培养后可产生抑制CTL火星的CTL-抑制因子（CTL-IF）,第二十一页，共22页。,Ts细胞也可以是高度抗原特异性的。抗原特异性一直由CTL介导,21,口诀,数量不巧,双管齐下,防守反击,第二十二页，共22页。,口诀数量不巧第二十二页，共22页。,22,