,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 药物不良反应分析与判断,1,第八章 药物不良反应分析与判断1,第一节 药品不良反应概念、分类及影响因素,一、药品不良反应（,Adverse Drug Reaction,ADR,）的定义,药品不良反应监测管理办法,规定药品不良反应的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的有害反应。,2,第一节 药品不良反应概念、分类及影响因素2,不良事件（,Adverse Event,，,AE,）指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事件不一定与药物有因果关系。,药源性疾病（,Drug induced disease,）是指因药物不良反应致使机体器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。,3,不良事件（Adverse Event，AE）指药物治疗期间,二、,ADR,的种类及其临床表现,（一）副作用（,Side effect,）：,药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引起不适的作用,副作用与治疗作用在一定条件下可以转化,如阿托品，解痉与抑制腺体分泌,乙醚麻醉时抑制腺体分泌,4,二、ADR的种类及其临床表现4,（二）毒性反应（,Toxic effect,）：,是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。,与下列因素有关：个体差异,病理状态,遗传多态性,合用药物,急性毒性（,acute toxicity,）,硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状,慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生,药物引起的肝、肾功能损害,5,（二）毒性反应（Toxic effect）：5,（三）继发反应（,secondary effect,）：,继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用,例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的真菌感染,（四）后效应（,After effect,）：,指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在,如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉”。,6,（三）继发反应（secondary effect）：6,（五）变态反应（,Allergic reaction,）,机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应。,药物变态反应的共同特点：,有的病人血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性反应；,药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹，一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反应；,反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量（如皮试）都可发生；,病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史；,过敏体质者较易发生。,7,（五）变态反应（Allergic reaction）7,（六）特异质反应（,idosyncratic reaction,）,由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，故又称为特异性遗传性素质反应,例如：葡萄糖,6-,磷酸脱氢酶（,G-6-PD,）缺乏，服用呋喃坦丁、,8-,氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶血反应。,8,（六）特异质反应（idosyncratic reaction,(,七,),药物依赖性,(dependence):,连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后,用药者可因获得欣快感而要求连续地使用该药,称为药物依赖性,.,依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为精神依赖性,(,如吸烟,),但一旦停药会产生严重戒断症状者称身体依赖性,(,如阿片、海洛因,),9,(七)药物依赖性(dependence):9,（八）致癌作用（,carcinogenesis,）：,指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，,（九）致畸作用（,teratogenesis,）：,指药物影响胚胎发育而形成畸胎,畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关,(,十,),其他,:,首剂效应、停药反跳等,10,（八）致癌作用（carcinogenesis）：10,三、,ADR,分型：,目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学研究。,A,型,(,量变型异常,),：由正常药理作用增强所致。,特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等,B,型,(,质变型异常,),：与正常药理作用完全无关的异常反应,特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等,C,型：,长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。,11,三、ADR分型：11,四、药品不良反应的影响因素,(,一,),药物方面：,1.,药物质量：,2.,药物制剂：,3.,药物长期应用引起的药理作用：,如阿霉素引起心脏毒性，,皮质激素使毛细管变性出血,(,皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑,),。,12,四、药品不良反应的影响因素12,（二）机体因素：,1,种族：,遗传多态现象（,genetic polymorphism,）氧化多态性、,S-,甲基化多态性和乙酰化多态性,2,性别：,部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男,:,女（,3:2,）；,保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男,:,女（,1:3,）,13,（二）机体因素：13,3.,年龄：,小儿：,老年人：,4,个体差异：,药效学：,药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，因此，就出现“酒量”的不同。,14,3.年龄：14,5,病理状态：,药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性，,如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品,药动学,:,（,1,）胃肠道疾病,:,影响药物的吸收；,（,2,）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢和排泄；,（,3,）肝脏损害,:,可影响药物的活化或代谢消除；,（,4,）肾功能损害,:,肾功能不全时，有些药物排泄明显减慢、半衰期延长,15,5病理状态：15,(,三,),用药方面,:,1.,药物相互作用,(Drug interaction),是指并用或先后应用两种以上药物,在体内发生药效或毒性的变化,.,用药种类越多,不良反应发生率越高,.,因为,(1),各药均有本身的不良反应存在，可相加；,(2),药物间存在相互作用,药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。,药动学：,是体内药物相互作用引起不良反应的主要类型,16,(三)用药方面:16,抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗生素可抑制,cyp1A2,活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制,cyp3A4,，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图,QT,间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。,2,误用、滥用。,(,不属不良反应范围,),3,给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属不良反应范围）。,17,抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，就会出现毒,第二节 药品不良反应的推断方法,药品不良反应个案的确定主要从临床观察获得的资料进行分析,罕见药品不良反应的整体评价采用流行病学分析方法研究。,18,18,一、临床观察、判断,(,一,),国家药品不良反应监测中心推荐方法：,肯定 很可能 可能 可疑 不可能,与用药有合理的时间顺序,+-,已知的药物反应类型,+-,停药后反应减轻或消失,+-,再次给药后反应反复出现,+,？,-,无法用疾病、合用药等解释,+-,说明：,+,表示肯定；,-,表示否定；,表示难以肯定或否定；,？表示情况不明；肯定,+,很可能,+,可能,=,不良反应,19,一、临床观察、判断19,(,二,)Naranjo,推荐的方法,项目 是 否,1,此反应在过去有无结论性的报告,+1 0,2,此反应是否在用该药后发生,+2 -1,3,停药后或给拮抗药后反应是否减轻,+1 0,4,再给药后反应是否又出现,+2 -1,5,其它的原因也可引起该反应,-1 +2,6,给安慰剂后该反应是否出现,-1 +1,7,在体液内是否有引起毒性的药浓度,+1 0,8,药物剂量的增减是否反应也增减,+1 0,9,病人过去暴露此类药是否有类似反应,+1 0,10,不良反应是否由客观的证据确定,+1 0,得分,9,为肯定；,5,8,为很可能；,1,4,为可能；为可疑或无关。,20,(二)Naranjo推荐的方法 20,二、相关分析,反应停销量与海豚畸形的关系,国家 销量（,Kg,）畸形例数,西德,30099 5000,英国,5769 349,比利时,258 26,奥地利,207 8,荷兰,140 25,挪威,60 11,葡萄牙,37 2,相关分析结果显示两者之间存在相关关系，相关系数达,0.99,。,21,二、相关分析 21,三、,Poisson,分布,当不良反应发生率很低，接近于,0,时，比如,1/1000,；,H1 :,1/1000,；,按以上检验假设，,80,人注射疫苗后发生该反应的均数：,=n,=80,1/1000=0.08,2.,按,Poisson,分析公式,3.,计算,P,值：发生,2,例或更多例数的概率之和为,P=(2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.0031,4.,判断结果：,80,例中发生,2,例的概率,P(2)1/1000；2,四、病例,-,对照研究（,case-control study,）,病例对照研究是从不良事件的发生去推断病因，即由果至因的一种回顾研究。它从发生不良事件的患者中选择一组人作为病例组，从未出现不良事件的用药者中选择一组人作为对照组，然后比较两组用药情况，以分析药品与不良事件间是否存在联系以及联系的性质和强度。,24,四、病例-对照研究（case-control study）2,病例对照研究具有如下优点：,所需病例较前瞻性研究少；,短时间内可得出结果；,少涉及伦理方面的问题：,节省人力、物力等。,其设计模式为：,不良事件服用某药,a,，无,b,无不良事件服用某药,c,，无,d,OR,简化式：,ad/bc,OR1,，危险因素；,OR1,，保护因素,25,病例对照研究具有如下优点：25,例,2,，,1970,年,Herbert,医生发现，,1966-1969,年的,4,年间该地就有,8,例,15-22,岁的女青年患阴道腺癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌占女性生殖系统癌的,2%,，而腺癌又仅占其中,5%-10%,，发生年龄多在,50,岁以上，常见为鳞状上皮细胞癌。,Herbert,医生从这些阴道腺癌突然呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，于是对病因提出下列,4,种假说,:,是否由局部刺激引起癌变？,是否与服用避孕药有关？,是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有关？,是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性、孕期情况、分娩情况等因素）有关？,26,例2，1970年Herbert医生发现，1966-1969年,其母怀孕初期服药史 病例组 对照组,服用己烯雌酚,7(a)0(b),未服用己烯雌酚,1(C)32(d),代入上公式,:OR,ad/bc,（因,b,0,，各加,1,）,OR,(8*33),（,2*1,）,132,认为使用雌激素与疾病间的关系是因果关系。,27,其母怀孕初期服药史 病例组 对照组27,五、队列研究（,cohort study,）,按用药与否将某观察对象分为用药组和对照组，观察一段时间，比较两组间的不良事件发生率。是