单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,房颤的药物治疗及进展,房 颤 的,药 物 治 疗,抗凝治疗，预防栓塞性事件,控制,心室率,-,洋地黄类,-,阻滞剂,-钙拮抗剂,-胺碘酮,转复,和维持窦性心律,一不：,不治疗,二不：抗凝治疗,不规范,，不按照特定方案进行抗凝,三不：治疗,不达标,，抗凝患者,60%,以上,INR1.8,，,76%,患者抗凝在目标范围时间,40%,房颤治疗,“,三不现象,”,疾病,风险率,(,与无疾病个体相比,),房颤,4.8,心衰,4.3,高血压,3.4,冠心病,2.4,Wolf,et al.,1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,风险比,3.4,2.4,4.3,4.8,卒中发生率（,）,P,0.001,AF,：房颤；,CHD,：冠心病；,CHF,：充血性心力衰竭；,HBP,：高血压,Framingham,心脏病研究,(N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p,0.01,Wolf,et al.Stroke,1991,卒中事件病例数,9221319275,房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增,房颤患者的卒中风险分级,Gage,et al,2001;2004;Fuster,et al,2006;Singer,et al,2008,CHADS2,计分 指导抗凝,C,ongestive heart failure(,1 point,),H,ypertension(,1 point,),A,ge,75 yrs(,1 point,),D,iabetes(,1 point,),S,troke/TIA(,2,point,),计分 药物选择,（记分）（建议）,0,阿司匹林（,I/A）,1,阿司匹林或华法林,（,IIa/B）,2,华法林（,I/A）,CHADS,2,评分系统,C,充血性心力衰竭,1,H,高血压,1,A-,年龄,751,D-,糖尿病,1,S,2,-TIA/,脑卒中,2,根据,CHADS,2,评分得出的房颤的卒中风险,脑卒中发生率,(%,/,年,),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS,2,得分,AHA/ACC/ESC Guidelines EHJ,2006,用,CHADS,2,评估房颤卒中风险,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,卒中,相对危险度下降,95%CI,华法林抗凝效果和地位受到认同,-,与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降,62,1.Hart et al.,Ann Intern Med,1999.,*,对照组的患者允许使用安慰剂,AFASAK I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,All trials N=6,100,50,0,50,100,华法林差于安慰剂,华法林好于安慰剂,62%(4872%),房颤卒中预防,华,法,林优于阿司匹林,N=2,837,205,次卒中,对所有卒中而言，,危险下降,:36%(95%CI,1452%),对缺血性卒中而言，危险下降,46,(95%CI,2760%),相对危险度下降,95%CI,1.Hart et al.,Ann Intern Med,1999,100,50,0,50,100,华法林差于阿司匹林,华法林好于阿司匹林,AFASAK I,AFASAK II,EAFT,PATAF,SPAF II,All trials N=5,存在众多食物和药物之间的相互作用,代谢的基因多态性,治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄,起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测,INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于,出血和卒中风险的数据支持,INR,范围推荐为,2.0,3.0,INR,Odds ratio,20,15,10,5,1,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,缺,血性卒中,颅内出血,治疗范围,对新型口服抗凝药物的期许,新的抗凝药应该具有以下特点,:,抗凝治疗效果应不劣于华法林,出血并发症不多于或少于华法林,具有良好的安全性,服用方法简单,较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用,不需频繁监测,新型抗凝药物的研发：单靶点（,II a or Xa,）,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates,Br J Haematol,2006,TTP889,TFPI(tifacogin),NAPc2,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班（,Rivaroxaban,）,阿哌沙班（,Apixaban,）,DU-176b,Betrixaban,YM150,注射间接,Xa,因子抑制剂,磺达肝癸钠,Idraparinux,Biotinylated idraparinux,口服达比加群,（,Dabigatran,）,APC(drotrecogin alfa),sTM(ART-123,),单靶点抗凝药物尤其是直接,Xa,因子抑制剂成为研发的热点！,抑制,-Xa,抑制,-IIa,共同凝血路径的第一步,最终的共同路径,抑制凝血酶爆发式生成,抑制凝血酶活性,凝血以外的作用有限,凝血以外的作用很多,对血小板聚集无影响,血小板抑制,不影响初级止血功能,影响初级止血功能,对,APC,激活无影响,抑制凝血酶导致的,APC,激活,无“反弹”的证据,与“反弹”有关联,治疗窗宽,治疗窗窄,抑制,Xa,还是抑制,IIa,?,从药理学上考量,新型口服抗凝药物药理学性质比较,性质,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,达比加群,靶点,Xa,因子,Xa,因子,Xa,因子,凝血酶,前体药物,否,否,否,是,生物利用度,80%,60%,50%,6%,给药剂量,o.d.(b.i.d.),b.i.d.,o.d.,b.i.d.(o.d.),半衰期,7-11 h,12 h,9-11 h,12-14 h,肾排泄,33%(66%),25%,35%,80%,监测,否,否,否,否,相互作用,3A4/P-gp,3A4,3A4/P-gp,P-gp,P-gp=P-,糖蛋白,新型口服抗凝药,研究名称,直接凝血酶抑制剂,达比加群,RE-LY,1-3,直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,ROCKET-AF,4,阿哌沙班,ARISTOTLE,5,依度沙班,ENGAGE AF TIMI 48,6,1.Connolly,et al,2009;2.Wallentin,et al,2009;3.Oldgren,et al,2010;4.Patel,et al,2010;5.Lopez,et al,2010 6.,NCT00781391,新型口服抗凝药物,VS.,华法林,（房颤卒中预防领域）,RELY,、,ROCKET AF,和,ARISTOTLE,研究均已完成,利伐沙班的药学性质,口服生物利用度高,(80-100%),起效迅速,(,血药浓度达峰时间，,2-4,小时）,平均终末半衰期为,7-11h,双通道代谢：,1/3,药物以原型通过肾脏排泄,2/3,药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄,不受饮食限制,无需凝血功能监测,-,利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究,全球,45,个国家、,1178,中心、超过,14000,例患者参与,房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、,双模拟的,III,期临床试验,结果发表于,新英格兰医学杂志,主要疗效终点,:,脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞,房颤患者,随机双盲,/双,模拟,(n 14,000),依据标准治疗指南，每月进行监测,利伐沙班,20 mg,一日一次,肌酐清除率,30-49 ml/min,者 15mg,华法林,INR,目标值,-2.5,(2.0-3.0),ROCKET AF-,研究设计,*所,入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素,CHF,高血压,年龄,75,糖尿病,或,脑卒中,TIA,或,全身性栓塞,至少需要,2,或,3,项,*,人口统计学基线特征,利伐沙班组（,N=7081),华法林组,(N=7090),CHADS,2,评分,(,均值,),2(%),3(%),4(%),5(%),6(%),3.48,13,43,29,13,2,3.46,13,44,28,12,2,既往,VKA,使用史,(%),62,63,充血性心力衰竭,(%),63,62,高血压,(%),90,91,糖尿病,(%),40,39,既往卒中史,/TIA/,栓塞史,(%),55,55,既往心梗病史,(%),17,18,入选患者平均,CHADS,2,评分为,3.5,必须抗凝,达到预设的非劣效性终点,利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林,华法林组,HR(95%CI):0.79(0.66,0.96),P-,值,非劣效性,:1 年,长期抗凝，控制心室率,或,持续 1 年,华法,林,3-4 周,电复律或药物复律,转复,和维持窦性心律,-直流,电体外、体内转复,-,房颤的起搏治疗,-房颤的经导管消融（局灶性+线性）,-,房颤的外科治疗（迷宫手术）,控制,心室率,-,经导管,消融房室结和起搏、或慢径改良,房颤的非药物治疗,进展,房早诱发短阵房颤,局灶性异位兴奋点的消融,诱发房颤房早/房速部位的分布,Haissaguerre et al 1998,肺静脉肌袖的解剖,房颤环状肺静脉消融电隔离,环状肺静脉标测电极,应用,Carto,系统和双,Lasso,技术环绕,PV,消融,谢谢！,