,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,优选第五章肿瘤学时,第十一节 肿瘤发生的分子基础,概述,根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类,细胞增殖异常性疾病,，是细胞生长和增殖的调控发生严重紊乱的结果。,细胞的生长与增殖受许多调节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子等。肿瘤形成与这些调节因子的基因异常有关。,一、细胞生长与增殖的调控异常,细胞周期的调控异常,二、肿瘤发生的分子机制,肿瘤本质上是,基因病,。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和,DNA,修复基因改变，使细胞发生,转化,（,transformation,）,。,二、肿瘤发生的分子机制,发病过程有如下特点：,长时间,数年、十几年、几十年,多因素,多种致癌因素,多基因,原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡,调控基因、,DNA,修复基因均可受累,多阶段,肿瘤发生的分子机制,（,一）癌基因,（,oncogene,）,现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基,因及可转化为癌基因。,M.Bishop,H.Varmus,获1989年生理学与医,学诺贝尔奖。,基本概念,病毒癌基因,(,v-onco,),：,能引起动物肿瘤或在体外实验中能使细胞发生恶性转化的逆转录病毒，其基因组内的某些,RNA,序列，是其致瘤或导致细胞恶性转化所必需。,原癌基因,(proto-oncogene),：真核细胞基因组中与病毒癌基因相似的,DNA,序列。,细胞固有，正常低,/,不表达，促进增殖，抑制分化，潜在致癌能力,癌基因,(,oncogene,),：活化的原癌基因，能引起细胞恶性转化。,原癌基因的激活方式,点突变,染色体转位,基因扩增,产物限制细胞生长，功能丧失可导致细胞恶性转化的基因。,细胞固有，正常表达，肿瘤中失活，转入肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞的恶性表型。,肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。,（二）肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),1.,Rb,基因,Rb,基因是,1986,年从视网膜母细胞瘤中发现的。,在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，,调节细胞从,G,0,/G,1,期进入,S,期。,功能丧失与,视网膜母细胞瘤,、骨肉瘤、乳腺 癌及肺小细胞癌的发生关系密切。,常见肿瘤抑制基因,2.p53,基因,定位于,17q13.1,，编码蛋白由,393,氨基酸组成。正,常的,P53,蛋白（野生型）存在于核内，,DNA,损伤时活化，使细胞停滞,G,1,期进行修复。若未修复，则活化诱导细胞凋亡。,常见肿瘤抑制基因,（三）,凋亡调节基因,包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因。,Bcl-2,：抑制细胞凋亡,Bax,：促进细胞凋亡,正常二者在细胞内保持平衡，若,Bcl-2,过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型,P53,可诱导,Bax,表达而使细胞凋亡。,（四）,DNA,修复基因,切除修复系统,Excision repair system,核苷酸切除和碱基切除修复,错配修复系统,Mismatch repair system,复制中的碱基错配未被,DNA,多聚酶校对功能清除,着色性干皮病,（,Xeroderma,pigmentosum,),（五）端粒、端粒酶与肿瘤,端粒,(telomere),：位于染色体末端的一种由,2-20kb,串联的,DNA,重复序列及一些蛋白质组成的特殊结构。随着细胞的分裂，端粒缩短，细胞死亡。,端粒酶,(telomerase),：由,RNA,和蛋白质组成的一种核糖核酸蛋白复合物，含端粒重复序列的模板，即以自身,RNA,组分为模板，复制合成端粒序列。,人类只有生殖细胞含端粒酶，而肿瘤细胞含大量的端粒酶。,细胞癌变的多阶段模型,肿瘤发生多阶段、多步骤的过程,一、化学致癌因素,分类：,直接致癌物（少）、间接致癌物（多数）,机理：,致癌作用的决定性步骤是互补碱基对之间的横向交联，即在的双股间发生了互补移码变异。当这种带有错误信息的在细胞中潜伏下来，就会将错误信息带到正常的分子上，从而引发了整个细胞的癌变。,第十一节 环境致瘤因素,1.,间接化学致癌物,(1),多环芳烃,(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons,PAHs,),是煤,石油,木材,烟草,有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的不,挥发性,碳氢化合物,是重要的环境和食品污染物,.,迄今已发现有,200,多种,PAHs,其中有相当部分具有致癌性,。,特点,：致癌性强、存在广泛，,易导致皮肤癌，肺癌，上消化道肿瘤。,化学致癌因素,化学污染,间接致癌物、致癌作用强，致癌谱广、可通过胎盘影响子代、器官特异性,亚硝胺在胃内酸性环境下由亚硝胺盐和二级胺合成。,(2),亚硝胺类,化学致癌因素,(3),芳香,胺类,如乙萘胺、联苯胺等，印染橡胶工业经体内代谢后可致膀胱癌。,氨基偶氮染料,化学致癌因素,黄曲霉毒素,B1,最具代表性,特点：,致癌性强、具有化学结构稳定加热不分解、在肝癌发生上与,HBV,有协同作用、可灭活,p53,。,(4),真菌毒素,(,Fungal toxins,),化学致癌因素,2.,直接化学致癌物质,烷化剂和酰化剂：,如环磷,酰胺,、氮芥等,其它,：,重金属,：镍（鼻癌、肺癌）、镉（前列腺癌、肾癌）等；,非金属,：砷（皮肤癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血病）,化学致癌因素,二、物理致癌因素,1.,电离辐射,二、物理致癌因素,2.,紫外线：,一般认为,240320nm,是致癌波段,。,3.,热辐射的促癌作用：,克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，在腹部引起“怀炉癌”；在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”，有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物,。,4.,慢性炎症刺激：,必须在细胞增生的基础上发生。,5.,异物 长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。,三、生物因素,（一）病毒,(100,多种,1/3DNA,2/3RNA),1.DNA,肿瘤病毒,是通过转导或插入突变这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞,DNA,中，并使宿主细胞分生转化的。,举例：,HPV-6,、,11,乳头状瘤,E6,灭活,p53,蛋白,HPV-16,、,18,宫颈癌,E7,灭活,Rb,蛋白,EBV,Burkitt,淋巴瘤,B,细胞多克隆性增殖,鼻咽癌,100%,含,EBV DNA,HBV,肝细胞癌 引起肝细胞增,生,灭活,P53,DNA,肿瘤病毒,2.RNA,肿瘤病毒,这类病毒的,RNA,不能直接整合到细胞,DNA,中去，需先由病毒逆转录酶以病毒,RNA,为模板形成病毒互补的,DNA,（前病毒,DNA,），再由依赖于,DNA,的,DNA,聚合酶形成,DNA,中间体（双链前病毒,DNA,），后者再聚合到细胞,DNA,中复制病毒致使细胞转化。,分类：,急性转化病毒：病毒癌基因,慢性转化病毒：促进基因 细胞癌基因激活,举例：,人类,T,细胞白血病,/,淋巴瘤病毒,(HTLV-1,）,（二）寄生虫,埃及血吸虫膀胱癌,日本血吸虫结肠癌,华支睾吸虫胆管细胞癌,生物因素,（,三）幽门螺杆菌,与胃恶性,B,淋巴瘤有关,幽门螺杆菌,T,细胞增生 淋巴因子,B,细胞多克隆性增生 单克隆性增生,B,淋巴瘤,生物因素,第十二节 遗传与肿瘤,常染色体显性遗传的肿瘤和癌前病变,视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。,癌前病变,:,家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等。,Bloom,综合征,生长迟缓 皮肤癌,阳光过敏性皮疹 白血病,免疫功能紊乱,着色性干皮病 智力迟钝,皮肤雀斑样色素沉着 皮肤鳞癌,毛细血管扩张 基底细胞癌,毛细血管扩张,进行性小脑共济失调 白血病,性共济失调,皮肤毛细血管,扩张 淋巴瘤,Fanconi,综合征,发育障碍,白血病,全血细胞减少 骨髓瘤,2.,常染色体隐性遗传综合征,3.,遗传因素和环境因素协同作用,多基因,遗传易感性,遗传与肿瘤,第十三节 肿瘤免疫,1.,肿瘤抗原,肿瘤特异性抗原（,TSA,）：肿瘤细胞独有，不存在于正常细胞,肿瘤相关抗原,（,TAA,）：肿瘤细胞和正常细胞均有,肿瘤胚胎抗原：,AFP CEA,肿瘤分化抗原：,PSA,2.,机体抗肿瘤免疫效应,细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免疫效应，但以,细胞免疫为主。,在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：,细胞毒性,T,细胞（,CTL,）,NK,细胞,巨噬细胞,肿瘤免疫,3.,免疫监视与肿瘤,临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切相关。,1998,年我国公布,中国常见恶性肿瘤筛查方案,，提出肿瘤早期十大症状：,1.,身体任何部位（如乳腺、颈部、腹部）有肿块，并逐渐增大的；,2.,身体任何部位（如舌、颊、皮肤）无外伤的溃疡，尤其是经久不愈的；,3.,不正常的出血或分泌物（如中年以上妇女不规则阴道流血或分泌物增多）；,4.,进食时胸骨后闷胀、灼痛、异物感或进行性加重的吞咽不畅；,肿瘤早期发现与早期诊断,