单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医学遗传学的任务与范畴,Medical Genetics:Assignment and Category,Shunde 2021,August 31,徐湘民,南方医科大学，医学遗传学教研室,Southern Medical University,微生物遗传学 Microbial Genetics,植物遗传学 Botanical Genetics,动物遗传学 Animal Genetics,人类遗传学 Human Genetics,医学遗传学 Medical Genetics,医学+遗传学=医学遗传学,遗传学 Genetics,Medical genetics,includes studies of the inheritance of,disease,gene mapping,the molecular mechanisms,diagnosis,treatment,and genetic counseling for human,genetic disorders.,医学遗传学,主要研究人类遗传病的遗传,方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。,染色体,chromosome,遗传物质,DNA,基因,gene,二十世纪孕育了“基因世纪,“基因世纪,International Human Genome Sequencing Consortium,Initial sequencing and analysis of the human genome.,Nature.,2001 Feb,15,;409(6822):860-921.,International Human Genome Sequencing Consortium,Finishing the euchromatic sequence of the human genome.,Nature.2004 Oct,21,;431(7011):931-45.,Celera Genomics,The sequence of the human genome.,Science.2001 Feb,16,;291(5507):1304-51.,人类基因组的基因总数,2001年以前估计：5-10万,2001估计：约3万个,只是线虫和果蝇的2倍,15 000以上,最新估计：20 000-25 000 24 500,基因及其编码的蛋白质：更复杂,提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性,Gene mRNA Protein,Co/post-translational,processing,Alternative,splicing,mRNA1,Gene,mRNA2,mRNA3,mRNA4,mRNA5,One Gene,Many Proteins,Protein1,Protein2,Protein3,Protein4,Protein5,Protein6,.,Protein i,Alternative splicing,Molecular Genetics,Somatic Cell Genetics,Chrosomology,Gene mapping,Inborn errors of metabolism,Somatic mutations in cancer,1960,1970,1980,1990,2000,2010,1956,Transgenic,KO etc mice,人类遗传病与基因的研究开展史,DNA双螺旋结构,1953 1974 1986 1990 2004 Future,细胞遗传学,分子遗传学,逆转录克隆人类珠蛋白基因,珠蛋白基因缺失致,地贫,基因克隆定位,基因功能鉴定,HGP,10,000个基因被定位,人类疾病基因的发现和功能学研究,Map-based gene discovery,确定遗传病基因突变的定位克隆策略,染色体基因定位数目的年代背景,(Aug 30,2021),Statistics,定位克隆策略所发现的一些人类致病基因,杜氏肌营养不良症 Xp 1986,视网膜母细胞瘤 13q 1986,囊性纤维化 7q 1989,多发性神经纤维瘤 17q 1990,家族性多发性息肉 5q 1991,亨廷顿病 4p 1993,肝豆状核变性 13q 1993,家族性非息肉性结肠癌 2p 1993,家族性乳腺癌1型 17p 1994,多囊肾病1型 16p 1994,结节性硬化症2型 16p 1994,家族性乳腺癌2型 13q 1995 Werner综合征 8p 1996,多发性内分泌瘤1型 11q 1997,Peutz-eghers综合征 19p 1998,Rett综合征 Xq 1999,Ellis-van Creveid综合征 4p 2000,软骨毛发发育不全 9p 2001,成人型肠乳糖酶缺乏症 2q 2002,青少年型血色素沉着病 19q 2003,先天性恶性贫血 11q 2004,cont,人类遗传病的概念,遗传因素,环境因素,表 型,100%遗传性,0%遗传性,相互作用,遗传病家系图谱,Pedigree for,-,thalassemia in a typical family.,人类遗传病Human Genetic Diseases),染色体病,Choromosome Malformation,单基因病,Single-gene Disorder,多基因病,Polygenic Disorder,线粒体病,M,itochondria Disorder,染色体病,受累基因,发病率,21三体综合征,21号染色体,1/6001/800,18三体综合征,18号染色体,1/40001/5000,13三体综合征,13号染色体,1/50001/7600,Klinefelter综合征,性染色体,1.3/1000 男婴,Turner综合征,性染色体,1/2500 女婴,人类常见遗传病的发病率,典型的临床表现,精神发育缓慢,小头畸形、发际低,特殊面容：眼距宽、外眼角上斜,鼻根低平,伸舌、有时流涎,耳小、低位或畸形,上下颌发育差、颚弓高,手短而宽、通贯手,合并先天性心脏病和白血病,Trisomy 21 Syndrome 21,三体综合征,常见核型记录,Free trisomy 21,47,XY,+21；或 47,XX,+21,Translocation Trisomy 21,t(14;21),t(21;21)Isochromosome(dup21q),Robertsonian trisomy 21,单基因病,受累基因,发病率,地中海贫血,珠蛋白基因,1/10002/1000 中国南方,遗传性耳聋,多种致耳聋基因,1/2000,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,G6PD基因,3-16/100 广东，7.4/100 广西,血友病A,AVIII,因子基因,1/10000 男性,Duchenne,肌营养不良症,DMD基因,1/3500 男性,脆性X染色体综合征,FMR1基因,1/4000 男性,1/8000 女性,人类常见遗传病的发病率,Carrier rate for,and,thalassemia,in different regions of South China,地区,携带率(%),地贫,地贫,广东,8.53,2.54,广西,14.95,6.78,四川,1.92,2.18,贵州,4.72,台湾,4.20,1.10,香港,5.02,3.41,排序,出生缺陷分析,例数,发生频率,(/10,0 00),1,先天性心脏病,260,19.66,2,重型,地贫,208,15.73,3,多指,200,15.12,4,肢体短缩,111,8.39,5,唇裂/腭裂,109,8.24,广州市主要出生缺陷的发生率,(1998-2001),地贫纯合子：致死性出生缺陷,重型,地贫,:,胎儿水肿综合征,早产死胎或出生前后死亡,可导致严重产科并发症,无理想治疗方法,重型地贫,出生后1年内发病,多于未成年前因严重贫血而夭折,输血和去铁治疗可维持,代价昂贵,Detection of the-,SEA,/deletion by 1%agarose gel,electrophoresis of amplified fragments using gap-PCR,M N P B Fa Mo Fe Fa Mo Fe,Fa Mo Fe,Normal Heterozygote Homozygote,Family 1 Family 2 Family3,Normal,Mutant,人类遗传性耳聋的分子病理学类型,多基因病,受累基因,发病率,高血压,多个染色体上的多种基因,3.27/100 男性,2.69/100 女性,糖尿病,胰岛素基因、胰岛素受体基因、GCK基因等,6.09/1000,7.10/1000,精神分裂症,多个染色体上存在易感基因,5.69/1000,哮 喘,哮喘特异基因、IgE合成决定基因、特异性免疫反应基因等,1/100,先天性心脏病,多个染色体上存在易感基因，少数为单基因病,3/10001/100,人类常见遗传病的发病率,先天性心脏病的遗传构成背景,据 Nora JJ,1978,临床遗传学的三原那么,多效性pleiotropism,变异性variability,遗传异质性genetic heterogeneity,Phenotype-Genotype Relationship,多效性pleiotropism,单一基因引起多种临床效应,Phenotype-Genotype Relationship,遗传性乳光牙本质,遗传性乳光牙本质伴高频耳聋,表现型,乳光牙本质,乳光牙本质伴高频耳聋,基因型,Gln45stop(exon 3),G-A(intron3),Pro 17 Thr(exon 3)Val 18 Phe(exon 3),Xiao S,.,Kong X.Dentinogenesis imperfecta 1 with or without progressive hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP.,Nat Genet.2001;27(2):201-4.,Zhang X,.,Shen Y.DSPP mutation in dentinogenesis imperfecta Shields type II.,Nat Genet.2001;27(2):151-2.,Dentinogenesis imperfecta 1(DGI-1,MIM 125490),Dentin sialophosphoprotein gene(DSPP),变异性variability,相同基因产生不同的临床表现,Phenotype-Genotype Relationship,地中海贫血,镰形细胞贫血,表现型,小细胞低色素贫血,HbE等,镰刀形红细胞贫血,HbS,基因型,多种不同类型突变,如,28(AG),Glu 6 Val(exon 1),错义突变,遗传异质性genetic heterogeneity,几种不同遗传基因导致相同或非常,类似的疾病,Phenotype-Genotype Relationship,座位异质性 不同的基因座位上的突变引起相同的一种遗传疾病的现象,名称,基因座位所在染色体,原发性视网膜色素变性,基因座位超过20个,成骨不全症,7，17,进行性神经性腓骨肌萎缩,1，5，8，11，17，X,家族性Alzheimer病,1，12，14，19，21,家族性黑素瘤,1，9,遗传性无息肉性结肠癌,2p，2q，3，7,常染色体显性乳腺癌,13，17,结节性硬化症,9，16,成人型多囊肾,4，16,基因鉴定如何指导临床应用,？,基因的染色体定位,诊断：连锁分析,产前，临床前，携带者,特异性DNA诊断,Southern analysis,ASO hybridization,