,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,小儿药物肝脏代谢和肝损害,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第1页,药品性肝病,（,Drug induced liver disease,DILD,）,药品性肝病确切发病率极难有准确数字；,相当一个别临床无症状，只有肝生化异常，,被忽略,；,每种药品造成药品性肝损害概率为,1/1万10万,；,20世纪6070年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2与,药品相关；,80年代以来国外多处肝病中心汇报：,拟诊肝炎中药品性肝病占1040,急性肝衰中由药品引发占1540,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第2页,儿科医院近,3,年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况,肝炎类型,甲型肝炎,15/,0.75,24/3090,0.78,26/1085,2.40,乙型肝炎,161/2115,7.61,205/3234,6.34,327/3547,9.22,丙型肝炎,14/,8.9,48/3090,1.95,28/3443,7.26,丁型肝炎,14/1998,0.70,12/3072,0.39,1/1064,0.09,戊型肝炎,10/1994,0.5,33/3073,2.57,4/1075,0.37,总 计,269/2115,12.82,401/3234,12.39,404/3443,11.83,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第3页,高度重视小儿药品性肝损害,伴随药品种类不停增多药品性肝损害不停增加；,症状性药品肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝,大等；,亚临床型,药品性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；,临床滥用药品，尤其抗生素、激素；,要高度警觉药品性肝损,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第4页,小儿肝脏代谢和生理特点,正常成人肝脏约占体重140150，,胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重120；,儿童期肝脏绝对重量和体积不停增大，,但其相对体积和重量却不停降低；,肝脏是体内代谢最主要器官，有各种多样代谢功效,。,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第5页,肝脏有双重血供(肝,A、V),接收：氧、营养物和初代谢物；,从消化道吸收物质,门静脉,肝脏,代谢作用 转化解毒,肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）,肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道,肝脏酶类有约数百种，在各种物质代谢中起主要作用,使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类代谢,肝脏功效：合成、分泌、生物转化、排泄,营养物质,有毒物质,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第6页,十二指肠乳头,胰腺,胆囊,十二指肠水平部,十二指肠头部,胆总管,胆囊管,十二指肠末端,左肝管,右肝管,左肝,右肝,肝总管,胰腺管,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第7页,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第8页,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第9页,儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年纪段差异,新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱,药品类代谢随年纪增加而渐转成熟,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第10页,肝脏对药品代谢,口服药,必须是脂溶性或含有一定程度亲脂性,药品才能经过肠道细胞膜进入体内,不然不被吸收以原形肠道排出,静脉、肌注药品,一样必须含有脂溶性或亲脂性,才能与血浆蛋白结合，不然很快经肾脏从尿排出,唯独肝脏是代谢亲脂性药品场所,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第11页,代谢路径,药品,药品蛋白结合物,肝血窦,狄氏间隙,肝细胞,进入肝细胞生物转化,具备药效作用,入血循环,到达血药浓度,半衰期,再被肝细胞（生物转化）,水溶性代谢物,血循环（溶入血浆）,肾脏,尿排出,肝细胞,有毒药品或有毒代谢物,肝脏解毒,血循环,肾,尿,肝脏生物转化,肝细胞毛细胆管,胆汁,进入肠道,肝细胞,生物转化,呈肝脏有毒性化合物,发生药品性肝病,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第12页,药品在肝脏代谢分三个阶段（相）,第一阶段：,生物激活（氧化、还原、水解）反应,改变,药品结构,从脂溶性改为水溶性化合物,第二阶段：,使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结,合如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(,GSH),和氨基酸等,增加药品或代谢产物水溶性,体内发挥药效,经半衰期,分子量,300,D,肾脏排出,第三阶段：,分子量,400,D,代谢物,肝细胞转运机制代谢,胆汁排出,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第13页,药品性肝病发病机制,病因,乱用药品,中药、西药、草药和补药都是药，吃得不妥都可吃出问题，,尤其草药及补药缺乏警觉性,，“补肝”拼命吃药成,DILD,9597,年一项调查,中草药占药肝2030,寻求偏方,慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏,最少600种药品可引发药肝,，在成人暴发性肝衰中占1020，,成人慢肝中1/42/3属药肝（尤其老年）,个体遗传原因,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第14页,ADR,发生原因,药品原因：,药理作用、药品杂质、药品生物利用度改变；,机体原因：,种族、性别、年纪、病理情况、遗传原因；,给药方案：,路径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、,速度；,药品相互作用：,配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢,和排泄过程相互作用,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第15页,机制：,非免疫学机制：,药品及代谢产物直接对肝细胞作用,肝细胞内：,光面内质网上一组混合功效氧化酶(,P450),系,肝细胞质：,丰富谷胱甘肽,S,转移酶系（,GSTs）,药品代谢物,结合 解毒 排泄,还原型谷胱甘肽（,GSH）,坏死,解毒、排泄机制低下或缺点,活性代谢物阈值,肝细胞,凋亡,免疫学机制：,药品及代谢产物“过敏”或开启,T,细胞抗原识别,反应,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第16页,危害,DILD,按轻重程度：,急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、,肝硬化，最严重为暴发性肝炎；,（起病12周内死亡）,肝脏既是药品代谢场所，也是药品毒性反应靶器官,某类药：,时间过长、剂量过大、个体特异病人导,致肝损；,原有肝功效不全：,药损加重肝损机率更大、产生,危害更大。,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第17页,临床表现,DILD,1,数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病；,早期可有发烧，随即消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮,疹等，,ALT、AST,及,AKP,升高为特征。,四种临床常见型,肝炎型：,恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高；,脂肪肝型：,症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积；,肝内胆汁淤积型：,黄疸，无发烧、皮疹，转氨酶不高；,胆汁淤积伴炎症型：,发烧、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨,酶中度；,ADR,潜伏期530，21%;30,24h 34%;24h7d 39%；714d,6%；,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第18页,常见药品引发药品性肝损,注意点,某药品在正常剂量时不会引发肝损，,超剂量时发生,；,某药单用正常量不发生，两种或两种以上,适用即发生,，,甚至后果严重；,普通认为中草药比较安全，多年,中草药或中成药,引发,不少，甚至造成死亡。,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第19页,儿科几类药品引发,DILD,举例(一,),类别,药名,肝损类型,抗生素,四环素,脂肪肝,青霉素、羧苄西林,ALT,升高,氨苄西林,肝细胞型,阿莫西林/克拉维酸,淤胆型、肉芽肿,苯唑西林、氮唑西林,淤胆型,氯霉素、头孢菌素类、磺胺类,肝细胞型,红霉素、林可霉素（洁）、,罗红、甲红、阿齐,混合型(淤胆细胞),小儿药物肝脏代谢和肝损害,第20页,儿科几类药品引发,DILD,举例(二,),类别,药名,肝损类型,抗真菌药,两性霉素、酮康唑,肝细胞型,灰黄霉素、氟胞嘧啶,淤胆型,抗病毒药,利巴韦林、阿糖胞苷、,更昔洛韦、干扰素、,ZDV,肝细胞型,退热、镇痛,对乙酰氨基酚（扑热息痛）、,消炎药,阿司匹林、消炎痛、,肝细胞型、慢活肝,双氯芬酸钠（扶他林）、,布洛芬,暴发性肝炎,ALT升高,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第21页,儿科几类药品引发,DILD,举例(三,),类别,药名,肝损类型,抗癫痫药,苯妥英钠,肝细胞型,丙戊酸钠(得巴金)、卡马西平,淤胆型、混合型,抗结核药,异烟肼、对氨基水杨酸钠(,PAS,N,a,),、,利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,肝细胞型,抗肿瘤药,甲氨喋呤(,MTX)、,硫鸟嘌呤(6-,TG),硫嘌呤(6-,MP)、,阿糖胞苷(,Ara-C),）,环胞苷(,Cyclo-C)、,柔红霉素、阿,霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌,肝细胞型、淤胆型,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第22页,中草药引发肝损,药名,川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、,肝细胞（或/和,）,冬青叶、苍耳子、细辛,淤胆，严重致重肝,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第23页,上海市药品不良反应监测汇报,ADR,(Shanghai adverse drug reactions monitoring,SADRM）,7月汇报 .10.173003.7.4 共计1423起,奥美拉唑（洛赛克）,口服 2例 肝损害,环磷酰胺注射剂,静脉 1例 肝损害,板兰根冲剂,口服 1例 肝功异常,庆大霉素缓释片,口服 1例 肝功异常,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第24页,11月汇报 .1.13004.8.24 共计1289起,阿莫西林,口服 2例 肝损害,利福平片,口服 1例,ALT,异烟肼片,口服 1例,ALT,吡嗪酰胺,口服 1例,ALT,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第25页,5月汇报 各类抗生素引发,ADR,累计3075起,青霉素 667起,其它,-,内酰胺类（泰能、美罗培南）,7起,头孢菌素类 1053起,氨基甙类 118起,大环脂类 165起,林可胺类（克林、林可）282起,氯霉素类（氯、甲砜）3起,四环素类（米诺环素）3起,多肽类（磷、万古）69起,磺胺类 15起,喹诺酮类 693起,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第26页,我国抗生素滥用严重,我国门诊 感冒患者 75用抗生素,外科手术应用抗生素高达,95,我国住院患者抗生素应用率为,79,英国22，各国,平均水平30,某医院住院患者抗生素应用占80.2%,联适用2种以上 占58,结果：细菌耐药问题突出，药品不良反应增加,上海市药品不良反应监测中心 （5）：79,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第27页,年度上海市因各种中药从民族药 引发,ADR,共计451,起，其中,穿心莲内酯注射液（莲必治）静滴 29起,红花注射液 静滴 21起,清开灵（黄芩苷注射液）静滴 43起,丹参注射液 静滴 34起,黄芪注射液 静滴 30起,严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、,急性肾衰和肝功效异常,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第28页,肝胆系统药品引发,ADR,共计88起,茵栀黄注射液 静滴 17,例,苦黄,注射液 静滴 4,例,甘利欣（甘草酸二钠）,静滴 6,例,肝炎灵,注射液 肌注 7,例,苦参素,注射液 静滴 4,例,胆维他片剂 口服,7,例,阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽）,静滴 4,例,主要症状：发烧、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作，,颜面水肿、心动过速、胸闷。,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第29页,诊 断,一.,ADR 8,条评分标准,项目,必定,否定,未知,时间相关性,1,1,0,临床用药经验,1,0,0,相关既往史,1,0,0,其它原因,1,2,0,试验室证据,1,0,0,停药反应,1,0,0,激发试验,2,1,0,教授意见,1,1,0,评分标准：710分为必定；46分很可能，13分可能，,0,分为可疑,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第30页,二.,DILD,诊疗依据,ADR,判断基础上,有以下三项可确诊：,1.用药后14周内出现肝损害表现,2.有肝内胆汁淤积或/和肝细胞损害临床表现或病理,3.药品敏感性试验（），或激发试验（）（即：相同药品,再次应用又可引发肝损害）,小儿药物肝脏代谢和肝损害,第31页,预 防,重点在于预防，要注意以下情况：,1.药品治疗期间（尤其新药）监视各种不良反应：,定时测定：,血象、尿液、肝生化(胆红素、转氨酶、,AKP,和胆汁酸)；,2.对既往有药敏史或过敏体质，用药，尤其新药要尤其注意；,3.对有肝、肾疾病者，新生儿和营养不良儿，药品使用和剂量应慎,重考虑；,4.治疗期出现不明原因