,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,此处编辑母版单击标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抵抗素与胰岛素抵抗,1、合法而稳定的权力在使用得当时很少遇到抵抗。塞约翰逊,2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美德。伯克,3、最大限度地行使权力总是令人反感；权力不易确定之处始终存在着危险。塞约翰逊,4、权力会奴化一切。塔西佗,5、虽然权力是一头固执的熊，可是金子可以拉着它的鼻子走。莎士比,抵抗素与胰岛素抵抗抵抗素与胰岛素抵抗1、合法而稳定的权力在使用得当时很少遇到抵抗。塞约翰逊,2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美德。伯克,3、最大限度地行使权力总是令人反感；权力不易确定之处始终存在着危险。塞约翰逊,4、权力会奴化一切。塔西佗,5、虽然权力是一头固执的熊，可是金子可以拉着它的鼻子走。莎士比抵抗素与胰岛素抵抗内容脂肪组织的内分泌功能,瘦素,脂联素,抵抗素与胰岛素抵抗,抵抗素与胰岛素抵抗1、合法而稳定的权力在使用得当时很少遇到抵,1,抵抗素与胰岛素抵抗46张课件,2,抵抗素与胰岛素抵抗46张课件,3,抵抗素与胰岛素抵抗46张课件,4,抵抗素与胰岛素抵抗46张课件,5,2005年第65届ADA年会中，脂肪组织源性因子的研究成为一个亮点，Scherer博士在会上作了题为“脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官”的精彩报告，着重介绍了脂肪组织及其分泌的脂联素在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合症等发病机制中所起的重要作用，并通过对最新建立的转基因小鼠模型研究结果对脂肪组织的功能作了进一步探讨。,2005年第65届ADA年会中，脂肪组织源,6,脂肪组织的分类一）,根据分布、形态和功能的不同，可分为,棕色脂肪组织,白色脂肪组织,脂肪组织的分类一）,7,脂肪组织的分类(一),棕色脂肪组织(brown adiposi tissue):,脂肪 细胞内含有大量的细胞色素C和线粒体而呈棕色，其含量较低，仅占正常人体重的1%（不同体重成人含量为肥胖人正常人瘦人），其分布有限，仅见于颈、肩、腋窝、肩胛区部位及皮下、甲状腺、肾门、自主神经、嗜铬细胞；其形态呈多边形，直径约60um，内含多个小脂滴,其主要功能是产生热量。,脂肪组织的分类(一)棕色脂肪组织(brown adiposi,8,脂肪组织的分类（二）,白色脂肪组织(white adiposi tissue):,其 血管供应少，因而呈白色。在体内含量高占体重的20%（肥胖人正常人瘦人）；其广泛分布于全身皮下组织及腹腔内；其形态呈圆形，直径约6798um，每个细胞含0.6ug脂质（单个大脂滴）；其功能较多，除了储存能量外，还具有广泛而复杂的内分泌功能。,脂肪组织的分类（二）白色脂肪组织(white adiposi,9,脂肪组织的分类（二）,多点取样计数计量资料表明，每一正常成人有（26.61.8）10,9,个白色脂肪细胞,肥胖者为正常人的35倍，细胞直径及脂质含量较正常人增加23倍。,脂肪组织的分类（二）多点取样计数计量资料表明，,10,脂肪组织分泌的激素及脂肪细胞因子,目前已知脂肪组织分泌的激素有瘦素、脂联素、抵抗素、脂肪素、性激素、血管紧张素、前列腺素E2及I2等。,脂肪细胞因子有肿瘤坏死因子、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、白介素6和8、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3、视黄醇结合蛋白（RBP）、酰化刺激蛋白（ASP）、补体D、固醇脂转化蛋白、磷酰化转化蛋白、血管内皮生长因子等。,脂肪组织分泌的激素及脂肪细胞因子 目前已知脂,11,瘦素（leptin）,瘦素是1994年发现的肥胖基因的表达产物，人类的肥胖基因位于7号染色体长臂31带的7亚带。瘦素是由146个氨基酸残基构成的亲水性蛋白质激素。,瘦素mRNA主要在白色脂肪组织表达，与脂肪细胞的数目及大小呈正相关。,瘦素（leptin）瘦素是1994年发现的肥胖基因的表达产物,12,影响瘦素mRNA表达的因素,促进因素糖皮质激素、雌激素、胰岛素、泌乳素、IL-1、TNE及进食等。,抑制因素瘦素、环磷酸腺苷、曲格列同、睾酮及寒冷、长期饥饿等。,影响瘦素mRNA表达的因素,13,正常人瘦素分泌有明显的昼夜节律，分泌高峰在夜间。,60%以上的瘦素与蛋白结合，但只有游离瘦素才能发挥其生物学作用。,正常人瘦素分泌有明显的昼夜节律，分泌,14,瘦素主要生物学作用：降低食欲、减少脂肪的堆积、调节内分泌功能及其它许多目前正在进行更深入研究的众多方面。,瘦素有5种不同的受体（Ra、Rb、Rc、Rd、Re），广泛分布在许多不同的组织中，因此，瘦素在人体中发挥不同的生物学作用。,瘦素主要生物学作用：降低食欲、减少脂肪的堆积、调节内分泌功能,15,瘦素与肥胖的关系,因瘦素缺乏或瘦素受体异常等缺陷所至的人类肥胖实属罕见,绝大多数肥胖并非是血清瘦素水平下降而是升高,即瘦素抵抗和高瘦素血症。临床上试用重组人瘦素治疗肥胖的疗效显著。,瘦素与肥胖的关系因瘦素缺乏或瘦素受体异常等缺陷所至的人类肥胖,16,瘦素与下丘脑垂体性腺轴关系,下丘脑垂体性腺轴细胞存在瘦素受体，有关动物实验证实：血清瘦素水平降低，生育力下降；性早熟患儿血清瘦素水平提前增高；肥胖小鼠腹腔注射瘦素可恢复生育力；,瘦素与下丘脑垂体性腺轴关系下丘脑垂体性腺轴细胞存在瘦,17,瘦素与下丘脑垂体肾上腺轴关系,下丘脑垂体肾上腺轴功能的高低与血清瘦素相反，瘦素糖皮质激素构成负反馈回路。柯兴病患者血清瘦素高于正常，术后降至正常；阿狄森病等糖皮质激素缺乏患者的瘦素水平下降。,瘦素与下丘脑垂体肾上腺轴关系下丘脑垂体肾上腺轴功能的,18,脂联素,人类脂联素于1995年,由Scherer等发现,其基因位于3号染色体长臂的27带。主要在白色脂肪组织中表达。,噻唑烷二酮类药物可促进其表达，而儿茶酚胺、肿瘤坏死因子a、糖皮质激素、胰岛素等抑制其表达。,脂联素人类脂联素于1995年,由Scherer等发现,其基因,19,脂联素,血清中脂联素水平个体差异很大，范围为3-17mg/L.,性别差异明显，女性高于男性。,动物实验和临床研究表明，血清脂联素水平与胰岛素敏感性显著正相关。与血糖、肥胖负相关。是2型糖尿病及动脉粥样硬化等疾病的保护因子。,脂联素血清中脂联素水平个体差异很大，范围为3-17mg/L.,20,肥胖、脂肪营养障碍、炎症个体、2型糖尿病患者等血清抵抗素水平降低，合并冠心病的2型糖尿病患者更低。,脂联素是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，当肥胖患者减肥后脂联素水平可升高。TZD也增加脂联素水平。,肥胖、脂肪营养障碍、炎症个体、2型糖尿病患者等血清抵抗素水平,21,总之，脂联素在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病机制中起重要作用，另外，脂联素也可与伤口愈合、癌症等有关。脂联素的发现为胰岛素抵抗发病机制的研究开辟了另一条途径，由于脂联素水平与胰岛素敏感性呈正相关，将来脂联素可能成为糖尿病的临床诊断标志物，并且有可能应用于心血管疾病和代谢综合征。但脂联素的治疗作用有待于进一步研究。,总之，脂联素在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病,22,抵抗素与胰岛素抵抗,2001年Steppan等发现一种脂肪细胞来源的多肽激素，称抵抗素（resistin）。研究显示抵抗素可能是肥胖与胰岛素抵抗（IR）联系的中介，参与IR的发生，影响糖代谢。给小鼠注射抵抗素在不降低胰岛素浓度的情况下，降低了糖耐量及组织对胰岛素的敏感性。脂肪组织抵抗素基因的表达及蛋白质的分泌可被降糖药噻唑烷二酮类（TZDS）抑制。,抵抗素与胰岛素抵抗2001年Steppan等发现一种脂肪细胞,23,胰岛素抵抗,胰岛素敏感性,胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力,刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪,抑制葡萄糖生成:肝脏,胰岛素抵抗,胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗胰岛素敏感性,24,胰岛素敏感性的临床评估,一、复杂方法,1、正常血糖胰岛素钳夹技术(clamp),“金标 准”但难推行，仅科研用。,2、微小模型技术（Minimal Model）,二、简便方法,1、FINS，不适用于糖尿病人群。,2、FPG/FINS 比值,0.85 1分,BP140/90 1分,TG1.9 1分,尿酸 386.8 1分,脂肪肝 1分,临床评分,27,3分可能有抵抗,3分+IGT、T2DM或者FING 15ui/ml,肯定有抵抗。,3分可能有抵抗,28,以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病正成为全球关注的健康问题而疾病流行调查表明，2型糖尿病肥胖患者的比例超过80，这说明胰岛素抵抗与肥胖即脂肪细胞之间具有密切的关系。与肥胖相关的胰岛素抵抗不仅表现为2型糖尿病，还有脂质代谢紊乱、异常高血凝状态及心血管疾病等。,以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病正成为全球关注,29,一、Resistin的结构与基因特征,Resistin是一种富含半胱氨酸的多肽物质，94个氨基酸中含有11个半胱氨酸，只特异地由脂肪细胞合成与分泌。Resistin分泌时是二硫键相连的二聚体，肽链第26位的半胱氨酸是形成二硫键必须的结构。人类Resistin由108个氨基酸残基组成,其基因位于第19号染色体上,1,分子量为12.5ku。,一、Resistin的结构与基因特征Resistin是一种富,30,对小鼠Resistin的研究提示：大约750个碱基对的Resistin单链mRNA只在脂肪细胞中表达，而且白色脂肪细胞中Resistin表达量多于棕色脂肪，后者的Resistin水平仅仅可测出1。Resistin的mRNA水平高低与白色脂肪组织的功能和性别有关；雌性生殖部位脂肪细胞中Resistin的mRNA含量最高。,对小鼠Resistin的研究提示：大约750个碱基对的Re,31,二、Resistin的生物学作用与调控,脂肪细胞Resistin水平下降与胰岛素敏感性增高有关。Resistin可能作为一个信号分子发挥作用。,在先天性或饮食诱导的肥胖小鼠血循环中Resistin水平升高。若使用Resistin抗体中和2型糖尿病模型动物的Resistin多肽，可以增强胰岛素作用，降低升高的血糖，与此相反，若给正常小鼠注射Resistin将引起胰岛素作用降低，葡萄糖耐量异常。,二、Resistin的生物学作用与调控脂肪细胞Resisti,32,肥胖小鼠脂肪细胞数量增加，而每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少，但Resistin总分泌量仍然增加。每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少可能是一种负反馈调节机制。,肥胖小鼠脂肪细胞数量增加，而每个脂肪细胞分泌Resistin,33,脂肪细胞Resistin水平下降与胰岛素敏感性增高有关。在先天性或饮食诱导的肥胖小鼠血循环中Resistin水平升高。若使用Resistin抗体中和2型糖尿病模型动物的Resistin多肽，可以增强胰岛素作用，降低升高的血糖，与此相反，若给正常小鼠注射Resistin将引起胰岛素作用降低，葡萄糖耐量异常1。,脂肪细胞Resistin水平下降与胰岛素敏感性增高有关。在先,34,正常大鼠和小鼠的血浆中均可以测出Resistin，但含量甚低。禁食48h后小鼠血浆中的Resistin水平进一步下降，而在喂食后升高恢复，与体外实验结果一致。TZD药物可以显著降低动物血浆Resistin水平。,正常大鼠和小鼠的血浆中均可以测出Resistin，但含量甚低,35,分析高脂饮食诱发肥胖和胰岛素抵抗小鼠的血浆Resistin情况发现：当小鼠连续给予4周高脂饮食后血浆中的Resistin水平上升并伴有胰岛素抵抗和肥胖发生，8周后更加显著，与饮食诱发肥胖及胰岛素抵抗小鼠类似。肥胖小鼠脂肪细胞数量增加，而每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少，但Resistin总分泌量仍然增加。每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少可能是一种负反馈调节机制。,分析高脂饮食诱发肥胖和胰岛素抵抗小鼠的血浆Resist