,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,福达华治疗其他,B/T,细胞恶性血液疾病,创新的嘌呤类似物,福达华,：,注射用磷酸氟达拉滨,阿糖腺苷的,2-,氟取代物,拮抗腺苷脱氨酶的作用,(2F-ara-AMP),NH,2,HO,H,HO,N,N,N,N,H,(HO),2,OPO,O,F,对恶性淋巴细胞的高度选择性,选择性跨膜运输,磷酸化作用增强,整合入,RNA,，抑制其合成,福达华特有的作用机制，其他阿糖核苷中未发现,在胃肠道粘膜细胞中转运缓慢,对,CLL,、,SLL,、,FL,等惰性淋巴瘤疗效卓越,对静止期的,CLL,细胞有独特的细胞毒作用,胃肠道副反应较小,国外主要的临床应用,II,期临床研究显示，福达华对,CLL,疗效显著，而对乳腺癌等实体瘤效果一般,NCCN 2005,推荐福达华一线治疗,CLL,、,SLL,、,FL,均为慢性淋巴细胞增生性疾病,从形态学看，均以小细胞类型为主,福达华用于侵袭性,NHL,报道较少,FluDAP,治疗难治复发侵袭性,NHL,：,39%OR,（,n,33,）,Childs 2000,与,ara-C,类似的作用机制,细胞外,与,ara-C,的协同作用,Ara-C,耐药 提高,ara-C,剂量 不能成比例提高其细胞内浓度，但副作用显著上升,福达华与,ara-C,联合应用可在同样的,ara-C,剂量下提高其细胞内浓度（,4-5,倍）,Ossenkoppele 2004,FLAG,方案对难治复发,AML,疗效显著（,50-80%CR,）,提示：对于,ALL,、,PTCL,等恶性程度较高的疾病，如需用中大剂量,ara-C,治疗，也可以考虑联合应用福达华,其他,B/T,细胞恶性血液疾病,B,细胞,多发性骨髓瘤（,MM,）,套细胞淋巴瘤（,MCL,）,原发性巨球蛋白血症（,WM,）,幼淋巴细胞白血病（,PLL,）,毛细胞白血病（,HCL,）,T,细胞,皮肤,T,细胞淋巴瘤（,CTCL,）,大颗粒淋巴细胞白血病（,T-LGL,）,多发性骨髓瘤,单克隆浆细胞异常增生的恶性疾病,以分泌单克隆免疫球蛋白（,M,蛋白）为主要特征,临床特点：瘤细胞骨髓浸润、骨骼损害，免疫球蛋白异常,常见于中老年人，以,50,60,岁为多，,40,岁以下者少见，男性多于女性,MM,的诊断标准：,WHO 2001,主要标准：,骨髓中浆细胞增多（,30%,）,组织活检证实有浆细胞瘤,M,成分：血清,IgG3.5g/dl,或,IgA2.0g/dl,或,尿本,-,周蛋白,1g/24h,次要标准：,骨髓中浆细胞增多（,10%30%,）,M,成分存在但水平低于上述水平,有溶骨性病变,诊断,MM,：至少,1,项主要,1,项次要标准，或具有,3,项次要标准,.,福达华,VAD,治疗多发性骨髓瘤,19,例初治多发性骨髓瘤患者,1:1,随机分组,方案：,VAD,4,周期,VAD 2,周期福达华联合,VAD 2,周期,福达华,(25mg/m,2,d1,5),Eur J Haematol 2003:70:379,383,疗效,福达华组：,9,例患者一个月后缓解，,2,例,CR,，,7,例,PR,；,VAD,组：,5,例,PR,福达华治疗组,9,例患者接受,autoSCT,VAD,治疗组,6,例患者接受,autoSCT,Eur J Haematol 2003:70:379,383,毒副反应,每组各发生两例感染,:,3,例不明原因的发热,1,例注射部位局部皮肤感染,福达华组白细胞最低值低于,VAD,组,血小板减少无差异,Eur J Haematol 2003:70:379,383,FMD,方案,FMD,方案：,NCCN,推荐一线治疗,FL,，我院采用,FMD,治疗,29,例恶性,NHL,，,OR86%,，,CR38%,癌症,2004,FMD,对比,F,VAD,：,方案中减少了长春新碱，神经毒性降低,MIT,与,ADM,相当,FMD,对比,VAD,治疗难治复发,MM,：,OR 60:32%,，,PR 40:23,中山一院 罗绍凯，李娟等,套细胞淋巴瘤,标准,CHOP,方案不能治愈,.,年轻的患者用,HyperCVAD/MTX-Ara-C,加超大剂量化疗有希望改善无病生存率：,3,年,DFS 72%,，,OS92%,Khouri 1998,HyperCVAD/MA,加,CD20,能提高近期疗效。,2,年,DFS 80%,（,65,岁），,50%,（,65,岁）,Flavopiridol,（,cyclin D-1,抑制剂）有效率,12%,。,福达华单药治疗,MCL:II,期临床试验,病例：,15,例确诊,MCL,，其中,2,例初治，其他均接受,1-3,次既往治疗,方案：,福达华,25 mg/m,2,/d d1-5,每,28,天一个周期,患者不接受激素及抗生素治疗,Journal of Clinical Oncology,Vol 16,NO 2(February),1998:pp 579-583,疗效,所有患者均可评价,总体反应率为,33%(5,例,PR,，,95%CI,：,0.1-0.56),5,例,PR,者缓解持续时间分别为,4,4,7,7,和,8,个月,Journal of Clinical Oncology,Vol 16,NO 2(February),1998:pp 579-583,总体反应率及无进展生存,Journal of Clinical Oncology,Vol 16,NO 2(February),1998:pp 579-583,毒副反应,III/IV,级毒副反应,恶性或呕吐：无,粒细胞减少：,27%,血小板减少：无,1,例,3,级细菌性肺部感染，抗生素治疗后好转,无患者在停止治疗后发生严重感染,未发生肝毒副反应及周围神经损害,无治疗相关性的死亡,Journal of Clinical Oncology,Vol 16,NO 2(February),1998:pp 579-583,FC CD20,治疗复发,MCL,患者：,16,例,CHOP,治疗复发的,MCL,方案：,福达华,40 mg/m,2,p.o.(or 25 mg/m,2,i.v.)d 1-3,CTX 250 mg/m,2,(p.o.or i.v.)d 1-3,8,例联合,rituximab 375 mg/m,2,i.v.d 1,28,天一个周期,Leukemia 46(4):549,552,FC CD20,治疗复发,MCL,结果：,中位周期数：,4,（范围,2-6,）,既往,CHOP,疗效,:,OR 63.5%(CR 25%),中位缓解时间：,10,个月,(,范围：,1-32),FC rituximab,方案：,OR 75%(CR56%P=0.07 vs.CHOP),中位缓解时间：,11,个月,(4,25+,个月,),Leukemia 46(4):549,552,原发性巨球蛋白血症,又名,Waldenstrom,巨球蛋白血症,骨髓中出现类似为淋巴样浆细胞，血清免疫学检查主要是,IgM,增高,X,线检查骨骼一般无溶骨性损害,福达华,vs CAP,：首次复发或原发难治性巨球蛋白血症,92,例烷化剂治疗复发耐药的,WM,患者随机分组,方案：,福达华：,25 mg/m,2,d1-5,或,CAP,750 mg/m,2,CTX d1,25 mg/m,2,ADM d1,40 mg/m,2,PDN d1-5,每,4,周一个周期,预计治疗,6,个周期,福达华治疗组预防使用复方新诺明（预防,PCP,肺炎）,Blood.2001;98:2640-2644,疗效,90,例患者可评价疗效,6,个周期治疗后，福达华组有,14,例患者,PR(30%),，,CAP,治疗组有,5,例患者,PR(11%)(,P,.02),福达华组中位缓解持续时间为,19,个月，,CAP,组,3,个月,(P0.01).,福达华组,EFS,明显高于,CAP,组,(P3,疗程,FC,，,OR 83%,，其中,5,例,SS,（,1CR,，,4PR,），,1,例,MF,（,SD,）,中位缓解期,10,月,6/12,例未完成,3,疗程,FC,，其中,5,例因,BM,抑制，,1,例,PD,Scarisbrick et al.Br J Dermatolgy 2001,144:1010-1015,FMD,方案治疗,T-LGL,（香港玛丽医院）,病例：,9,例,T-LGL,，其中,2,例初治，,7,例接受,CTX,、,CsA,、,ATG,、,CLB,等治疗,诊断：,CD3+CD4-CD8+LGL,持续升高,TCR-,基因重排,Ma et al.Br J Hermatolgy 2004,124:754-761,FMD,方案治疗,T-LGL,（香港玛丽医院）,方案：,福达华,25mg/m,2,d1-3,米托蒽醌,10mg/m,2,d1,地塞米松,20mg/d 1-5,28,天为,1,疗程，,6,个疗程,Ma et al.Br J Hermatolgy 2004,124:754-761,FMD,方案治疗,T-LGL,（香港玛丽医院）,结果：,CR55%,（,5/9,）,PR45%,（,4/9,）,OR100%,MR78%,（,7/9,）：,TCR-,阴性（敏感度：,10,-3,）,CR,的,5,例均为,1,疗程达,CR,，其中：,2,例不愿继续治疗（,1,例,14,月后复发并伴,PRCA,，,FMD,后再次缓解）,3,例完成,6,疗程,FMD,，持续,CR,及,MR 23,月,仅,6/41,疗程出现感染,Ma et al.Br J Hermatolgy 2004,124:754-761,总结,福达华在国外主要用于,CLL,和,FL,等惰性淋巴细胞增殖性疾病,CLL,为国外最常见白血病，美国每年新发,6,万例,滤泡性淋巴瘤占国外,NHL,的,22,，仅次于,DLBCL,NCCN,推荐一线治疗,CLL/SLL/FL,国内,CLL,、,FL,发病率低,总结,福达华,ara-C,，,FLAG,的应用,福达华与,ara-C,具有协同作用，可显著提高,ara-C,细胞内浓度,除了难治复发,AML,外，其他如,ALL,、,PTCL,等应用,ara-C,的方案也可考虑福达华,福达华单药或联合,CTX,、,MIT,等对其他,B/T,细胞疾病疗效值得进一步研究,MM,、,MCL,、,WM,、,HCL,、,PLL,CTCL,（,MF/SS,）、,T-LGL,