,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,生物制药工艺学质量控制,生物制药工艺学质量控制,第1页,能够治病，也可致命,药品两重性,生物制药工艺学质量控制,第2页,第一节 生物药品安全管理,生物制药工艺学质量控制,第3页,药品特征属性,有效性 （,Effectiveness,）,安全性 （,Security,）,稳定性 （,Stability,）,适用性 （,Applicability,）,生物制药工艺学质量控制,第4页,GLP,（药品临床前试验质量管理规范）,GCP,（药品临床试验质量管理规范）,GMP,（药品生产质量管理规范）,GSP,（药品经营质量管理规范）,ADR,（药品不良反应）监测,药品管理法,生物制药工艺学质量控制,第5页,临床前研究中新药安全性问题,以治疗用生物制品为例,药学研究,1.,生产用原材料研究,2.,原料生产工艺研究，要求确定理论和试验依据及验证资料,3.,制剂处方及工艺研究，辅料起源和质量标准及相关文件资料,4.,质量研究，包含参考品或对照品研究,以及与我国外已上市销售同类产品比较研究,5.,临床试验申请用样品制造和检定统计,6.,制造和检定规程草案，及检定方法验证资料。,7.,初步稳定性研究。,8.,直接接触制品包装材料和容器选择依据及质量标准。,生物制药工艺学质量控制,第6页,临床前研究中新药安全管理,以治疗用生物制品为例,药理毒理研究,1.,急性毒性试验,2.,长久毒性试验,3.,遗传毒性试验,4.,生殖毒性试验,5.,致癌试验,6.,免疫毒性和,/,或免疫原性研究,7.,溶血性和局部刺激性研究,8.,复方制剂中各种组份药效、毒性、药代动力学相互影响试验,9.,依赖性试验,生物制药工艺学质量控制,第7页,临床研究中新药安全管理,以治疗用生物制品为例,临床研究阶段分期,I,期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。,(20,例,),II,期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为,III,期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。,(100,例,),III,期临床试验：治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请审查提供充分依据。,(300,例,),IV,期临床试验：新药上市后应用研究阶段。,生物制药工艺学质量控制,第8页,教材勘误（,17,页）,1988,年，卫生部颁布首部含有法律效应,药品生产质量管理规范,1998,年，修订后,药品生产质量管理规范,由新成立国家药监局,颁布，,要求自,1998,年,7,月,1,日起，分剂型、分步骤、限期强制实施规划，要求全部药品制剂和原料药生产企业（或车间）在,年月日前必须经过认证，不然一律停顿生产,。,GMP,管理关键是：,按,GMP,要求组织药品生产,。,生物制药工艺学质量控制,第9页,药品生产中安全管理,-GMP,规范,GMP,哲学,好药品不是检验出来,而是生产出来,QA,QC,生物制药工艺学质量控制,第10页,GMP,规范中药品质量,QA,与,QC,概念,QA,：,Quality Assurance,，质量确保。,对药品生产过程中与质量相关各个步骤进行监控,，包含对最终成品药品出厂同意。,QC,：,Quality Control,，质量检验。确保进行全部必要检验，全部物料或产品质量只有确认符合要求后方可使用或投入市场。,GMP,认证,药品,GMP,认证是国家对药品生产企业监督检验一个伎俩，是对药品生产企业,(,车间,),实施,GMP,情况检验认可过程。,生物制药工艺学质量控制,第11页,生物制药工艺学质量控制,第12页,药品流通与使用中安全管理,GSP,（,Good Supply Practice,）,药品经营质量管理规范,规范药品经营企业在药品购进、储存、运输和销售等步骤质量管理，要求企业建立包含组织结构、职责制度、过程管理和设施设备等方面质量体系，并使之有效运行。,ADR,（,Adverse Drug Reactions,）,药品不良反应监测,ADR,指正常剂量药品用于预防、诊疗、治疗疾病或调整生理机能时出现有害和与用药目标无关反应。,国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按要求汇报所发觉药品不良反应,生物制药工艺学质量控制,第13页,第二节 生物药品质量研究与检验,生物制药工艺学质量控制,第14页,药品质量标准是怎样确定？,理化特征分析,/,结构确证,/,判别试验,/,纯度测定,含量测定,/,活性测定,/,杂质分析研究,生产工艺确定以后，依据测定方法验证结果及对多批试制产品检定数据，用统计学方法分析确定质量标准,SFDA,同意上市后，形成,新药试行质量标准,。企业按照标准检验药品，核准出厂。,新药试行质量标准转为,局颁正式药品质量标准,局颁标准长久施行，符合相关要求，可升,国家药典标准,药品研究开发阶段,药品生产流通阶段,质量研究,生物制药工艺学质量控制,第15页,教材勘误（,13,页）,国务院药品监督管理部门颁布,中华人民共和国药典,和药品标准为国家药品标准。,药品必须符合国家药品标准,。,美国国家药品标准组成包含美国,药典（,The United States Pharmacopoeia,）和,国家处方集（,The National Formulary,）,生物制药工艺学质量控制,第16页,相关药典补充与更正,中国药典,中国药典委员会隶属于国家食品药品监督管理局（,SFDA,）。,药典已先后编纂,8,版，最新为,年版。,本版药典分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，首次将,中国生物制品规程,并入药典。,年版共收载,3214,种，其中新增,525,种。,生物制药工艺学质量控制,第17页,相关药典补充与更正,美国药典,自,年开始，美国药典改为每年修订一版,最新版本为,USP31/NF26,版药典,/,处方集合编本，于,年底出版。,USP,和,NF,是被,1906,年美国食品药品法和,1938,年食品药品和化装品法所认可。,USP,和,NF,是企业进入美国市场所必须遵照药品标准。,生物制药工艺学质量控制,第18页,相关药典补充与更正,欧洲药典,欧洲药典全称是,EuropeanPharmacopoeia,，缩写为,EP.,由欧洲药典委员会编制，为欧盟各组员国所认可，在欧盟范围内含有法律效应。,欧洲药典于,1969,年出版第一版，最新版本为第六版，有英文和法文两种法定文本。,欧洲药典是制药企业进入欧盟市场所必须符合药品标准，与美国药典共同成为全球主要药品规范。,生物制药工艺学质量控制,第19页,生物药品质量研究,1.,化学结构确实证,元素分析,理化分析,波谱分析,红外光谱分析,(IR),紫外光谱分析,(UV),质谱或液,-,质,/,气,-,质联用分析,(MS/LC-MS/GC-MS),核磁共振分析,(NMR),原子吸收光谱（,AAS,）,X-,射线衍射分析,差热和热重分析,生物制药工艺学质量控制,第20页,生物药品质量研究,大分子生物药品结构确证,特殊性,：大分子生物药品含有复杂化学结构，或者化学结构不确定。其药品活性影响原因往往在于其特殊空间结构和氨基酸排列。,生物制药工艺学质量控制,第21页,生物药品质量研究,2.,理化性质,性状,外观,/,色泽,/,嗅味,/,结晶形状,/,粒度,/,稳定性,理化常数,分子量,溶解度,pH,值,/,解离度,熔点、沸点、沸程、凝点,折光率,粘度、相对密度,比旋度,紫外吸收系数,晶型结构,/,结晶水包含情况,空间立体异构,生物制药工艺学质量控制,第22页,生物药品质量研究,大分子生物药品理化性质研究,共同性,特殊性,相对分子量测定,等电点测定,生物制药工艺学质量控制,第23页,生物药品质量研究,3.,药品判别,依据药品特有化学结构和理化性质，对药品进行定性试验，用于判别药品真伪。,大分子生物药品判别,1.,电泳法,2.,高效液相色谱法,3.,免疫印记,/,免疫斑点法,4.,氨基酸组成份析,5.,肽图,生物制药工艺学质量控制,第24页,生物药品质量研究,4.,药品纯度分析,药品含量,因为包含生产工艺等多原因影响，普通药品中都不可防止含有其它杂质物质。药品有效组分必须到达总药品重量一定百分比以上才能确保安全有效。,杂质含量控制,药品杂质含有多样性，包含原料残余、合成副产物、有效组分类似物等等。杂质对人体含有潜在毒理药理作用，影响药品效用发挥，必须确保控制一定程度以下。,ICH,要求，未知杂质含量超出,0.1%,以上，必须确定化学结构。,生物制药工艺学质量控制,第25页,生物药品质量研究,含量检测和杂质检测方法,1.,化学测定方法,(,滴定分析、电化学分析等）,2.,色谱法（气相色谱,/,液相色谱,/,薄层色谱等）,3.,分光光度法,4.,生物检定法,大分子生物药品含量和杂质检测,1.,电泳法,2.,液相色谱法,3.,生物活性法,蛋白质杂质,外源性,DNA,和抗体,内毒素,病毒和细菌,生物制药工艺学质量控制,第26页,