单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,医学遗传学,遗传咨询,产前诊断,Prenatal Diagnosis,医学遗传学 遗传咨询Prenatal Diagnosis,苯丙酮尿症,先天愚型,软骨发育不全综合症,13,三体综合症,无脑儿,视网膜母细胞瘤,苯丙酮尿症 先天愚型 软骨发育不全综合症 13三体,病案：,李某，男，,32,岁；林某，女，,29,岁。自述现已有一个智力低下儿子，,5,岁，医院诊断为先天愚型；,2,年前再次妊娠，于妊娠,9,周时流产；现第三次妊娠,20,周，担心再次生育智力低下患儿前来进行遗传咨询。,病案：,1,、定 义,2,、适 应 症,3,、基 本 方 法,产 前 诊 断,1、定 义 2、适 应,1,、定 义,Prenatal diagnosis is testing for diseases or conditions in a fetus or embryo before it is born,The aim is to detect birth defects,1、定 义 Prena,产前诊断,(prenatal diagnosis),又称宫内诊断。是在遗传咨询的基础上，对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断。,1,、定 义,产前诊断是优生的重要措施之一,产前诊断(prenatal diagnosis)1、,产前诊断,适应症,1,、风险高、危害大的遗传病；,2,、目前已有针对该病进行产前诊断的方法,。,产前诊断 适应症1、风险高、危害大的遗传病；,适 应 症,(1),孕妇年龄,35,岁。,(2),夫妇一方染色体异常或曾生育过染色体病患儿。,(3),曾生育过某种单基因病患儿、,AR,或,XR,遗传病携带者。,(4),曾生育过先天畸形患者。,(5),有原因不明的流产、死产、畸胎和新生儿死亡史等。,(6),具有遗传病家族史又系近亲婚配的孕妇。,(7),夫妇之一有致畸因素接触史。,(8),羊水过多、宫内生长发育迟缓或疑为严重宫内感染的孕妇。,适 应 症 (1)孕妇年龄35岁。,非侵袭性,（,non-,invasive,）,影像学：超声波、,X,线、,CT,、磁共振,母亲血清与尿液成分检测,侵袭性,（,invasive,）,羊膜穿刺法,绒毛取样法,脐带穿刺术,胎儿镜检查,3,、产前诊断方法,非侵袭性（non-invasive）侵袭性（invasi,影像学：超声波、,X,线、,CT,、磁共振,（,P214,）,超声波检查（最常用）：,操作简单、无创伤,超声筛查：,针对某些有比较特定的结构异常表现的遗传病。如：,21,三体,超声诊断：,针对以形态异常为主要表现的遗传病。如：神经管畸形、内脏畸形等。,此外还可用于胎心和胎动的动态观察，胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作等。,非侵袭性,（,non-,invasive,）,遗传学超声,（,genetic sonogram,）,影像学：超声波、X线、CT、磁共振（P214）非侵袭性（no,母亲血清与尿液成分检测,间接指标，主要用于筛查。,先天愚型患儿：母亲血清中,AFP,、,hCG,、,uE,3,开放性神经管畸形：,（,1,）妊娠期应用超声波检查胎儿，可准确地查出无脑儿和脊柱裂畸形；妊娠期进行胎儿,X,线摄片检查可以发现无颅骨。,（,2,）妊娠期孕妇血清及羊水中甲胎球蛋白升高。,（,3,）妊娠期孕妇血浆及尿中雌三醇浓度显著降低，这是由于胎儿肾上腺皮质发育不全，皮质激素降低所致。,非侵袭性,（,non-,invasive,）,母亲血清与尿液成分检测非侵袭性（non-invasive）,羊膜穿刺法,(amniocentesis),时间：妊娠,18,22,周,羊膜穿刺法(amniocentesis)时间：妊娠,离心,外 观,上清液,细胞,测定酶含量,核型分析,基因诊断,体外培养,提取,DNA,离心外 观上清液细胞测定酶含量核型分析基因诊断体外培养提取D,基因诊断,核型分析,生物化学分析,绒毛取样法,（,chorionic villus sampling,，,CVS,）,时间：妊娠,11,13,周,基因诊断 核型分析 生物化学分析 ,测定酶含量,核型分析,基因诊断,诊断宫内感染,诊断血液系统疾病,宫内治疗,脐带穿刺术（,cordocentesis,）,时间：妊娠,22-26,周,测定酶含量 核型分析 基因诊断 诊断宫,宫内治疗,直接观察胎儿,抽取羊水或胎,血作各种检查,胎儿镜检查（,fetoscope,）,时间：妊娠,2028,周,最理想,?,宫内治疗 直接观察胎儿 抽取羊水,非侵袭性,（,non-,invasive,）,母亲血清与尿液成分检测,影像学：,B,超、,X,线、,CT,、磁共振,侵袭性,（,invasive,）,羊膜穿刺法,绒毛取样法,脐带穿刺术,胎儿镜检查,产前诊断方法,新进展：,1,、植入前诊断,（,preplantation genetic diagnosis,）,2,、,孕妇外周血中胎儿细胞,（,fetal cells,）,或胎儿,DNA,（,fetal DNA,）,检查,非侵袭性（non-invasive）侵袭性（inva,植入前诊断,（,preimplantation genetic diagnosis,PGD),是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断胚胎是否具有遗传异常，选择没有遗传学疾患的胚胎植入子宫，从而获得正常胎儿的诊断方法。,取材：,极体、,68,细胞期卵裂球、囊胚期滋养层细胞,植入前诊断 是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断,植入前诊断,（,preimplantation genetic diagnosis,PGD),体外受精,6,8,细胞期，获得,1,2,个细胞,染色体或基因诊断（,FISH or PCR,）,植 入,植入前诊断 体外受精 68细胞期，获得12个细胞,植入前诊断,（,preimplantation genetic diagnosis,PGD),1990,年英国首例,PDG,婴儿出生。,目前已应用,PDG,的,10,种疾病。,AD,：,Huntington,舞蹈症、强直性肌营养不良症、腓骨肌萎缩症。,AR,：,-,地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、镰状细胞贫血,性连锁遗传病：,脆性,X,染色体综合征、进行性肌营养不良、血友病,植入前诊断1990年英国首例PDG婴儿出生。,滋 养 细 胞,粒 细 胞,淋 巴 细 胞,有核红细胞,1,、孕妇外周血,胎儿有核细胞,孕妇外周血中胎儿遗传物质检查,2,、孕妇外周血中胎儿游离,DNA,滋 养 细 胞 粒 细 胞,唐氏综合征产前筛查,1886,年英国医生,Langdon Down,首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病命名为唐氏综合。,1959,年法国遗传学家,Lejeune,证实此症是由于,21,号染色体三体所致，故又名,21,三体综合征。,最常见的一种染色体疾病，在新生儿中发病率,1/600,1/800,，随孕妇年龄增加发病率升高。,我国每年有,26600,例唐氏儿出生，平均,20,分钟就有一个唐氏儿出生。目前，我国已有,100,万例。,唐氏综合征产前筛查1886年英国医生Langdon Down,21-,三体,核型图谱,21-三体核型图谱,主要特征,：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形。,特殊面容：脸扁平、塌鼻梁、眼距宽、外眼角上斜、张口结舌、流涎等；,通贯掌、身体畸形、肢体短小、发育不良、肌张力低下等。,主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有,多发畸形,智力迟钝,(,智商通常,50),先天性心脏发育畸形,(46%),消化系统发育畸形,(7%),听力障碍,视力障碍,(70%,；视力严重障碍,3%),白血病,(3%),60,岁出现临床痴呆症状,(66%),脑组织出现,Alzheimer,病相关病理改变,多发畸形智力迟钝(智商通常,风险,1/1000,关于唐氏筛查的几个概念,3、假阳性率（false positive rate,FPR,检查结果的意义,阴性的意义,:,一个阴性的筛查报告并不能完全排除患有唐氏综合症及染色体异常的可能性,其只表明同其它胎儿相比,患有唐氏综合症胎儿的机会很低。,阳性的意义,:,一个阳性的筛查报告,只表明,患有唐氏综合症的机会较其它胎儿高,为了进一步证实胎儿是否患有异常的胎儿,建议进行,产前诊断,作染色体检查,。,检查结果的意义阴性的意义:一个阴性的筛查报告并不能完全排除,唐氏筛查的遗传咨询,若孕妇在产前筛查之前未行超声检查，则建议筛查阳性结果者接受超声诊断。超声诊断既可排除诸如结构性畸形等病理情况，又可进一步确定孕周的正确与否。,若超声检查孕周无误，筛查阳性孕妇视为高危之列。,若孕周有误，则使用超声确定的孕周重新计算风险率。,唐氏筛查的遗传咨询 若孕妇在产前筛查之前未行超声检查，则建,唐氏筛查的遗传咨询,对于产前筛查确定的,21,三体、,18,三体高风险孕妇，医生应在,核对孕周,后建议其进行侵入性产前诊断，行胎儿染色体核型分析以排除染色体病。,对于,NTD,高风险孕妇（,AFP,），应建议超声检查排除胎儿结构异常。,唐氏筛查的遗传咨询 对于产前筛查确定的21三体、18三体高风,唐氏筛查的遗传咨询,若孕妇筛查结果阴性（低风险），应告知孕妇所用筛查方法的检出率，即使筛查结果为阴性也,不能,排除生育唐氏儿的可能性。,唐氏筛查的遗传咨询 若孕妇筛查结果阴性（低风险），应,最紧迫任务：,新方法,的探索：,提高检测的准确性与检出率、降低检测过程,中的假阳性率和假阴性率。,sd_,最紧迫任务：sd_,胎儿,DNA,来源和特点,来源：,1,胎儿细胞通过胎盘渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿,DNA,残留下来；,2,胎儿细胞凋亡；,3,胎盘滋养层细胞的凋亡,基本特点：,1,含量有一定的变化规律。妊娠第,4,周开始可检出胎儿游离,DNA,，,随着孕周增加而增加，存在个体差异，平均浓度,。,2,分娩后短时间内消失,，平均半衰期为,16.3min(4-30min),，,2h,就无法检出。,再次妊娠不影响检测结果。,3 DNA,片段较小，平均,166bp,左右。,常规技术很难检测,胎儿DNA来源和特点,理论模型,母亲,Chr 21,：,952=190,母体外周血中,Chr 21=190+10=200,以,21-,三体为例：,100 DNA,单位,/,毫升血浆。其中，,95,个单位来源于母亲，,5,个单位来源于胎儿,通过大规模并行测序，获得分布在每条染色体上的真实的核酸片段数量，经过计数与比较：正常胎儿 或者,21-,三体胎儿,正常胎儿,Chr 21,：,52=10,母亲,Chr 21,：,952=190,21-,三体胎儿,Chr 21,：,53=15,母体外周血中,Chr 21=,190+,15=205,理论模型 以21-三体为例：100 DNA单位/毫升血浆。,非侵袭性,（,non-,invasive,）,母亲血清与尿液成分检测,影像学：,B,超、,X,线、,CT,、磁共振,侵袭性,（,invasive,）,羊膜穿刺法,绒毛取样法,脐带穿刺术,胎儿镜检查,临床试用范围,所所有,所有,12-24,周单胎或双胎人群，包括,IVF,人群,孕周超过,20,周，错过做唐氏筛查的孕妇。,高龄孕妇，分娩时年龄超过,35,岁。（丈夫年龄超过,40,岁。）,唐氏筛查高风险或临界风险。,唐氏筛查高危，对侵入性检查有顾虑的孕妇。,唐氏筛查高危，有做侵入性检查禁忌的孕妇。（胎盘低置，先兆流产，感染等）,非侵袭性（non-invasive）侵袭性（inva,非侵袭性,（,non-,invasive,）,母亲血清与尿液成分检测,影像学：,B,超、,X,线、,CT,、磁共振,侵袭性,（,invasive,）,羊膜穿刺法,绒毛取样法,脐带穿刺术,胎儿镜检查,不试用范围,所