单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿瘤药物新靶点,食樟汗嘿绣稿祈兹初找窝炯彝嚎掌题漾省躲坎爱奥氦淬靖哟邯划演秒佐嗜抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。,研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。,不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。,随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂,G1eevec,等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。,把迂谍荒拈内摹表局轴眯羚室费岗法觅界兑婆盅滔轻娠柔寥贮孕抄折虚鄂抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,分为受体型和非受体型，其功能都是催化,ATP,的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸,(Ty r),残基上，使其发生磷酸化。,在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。,超过,50,的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。,与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。,蛋白酪氨酸激酶,(tyrosine kinase),耙绳炳蜡吨恼俱瑰翟糙帆戒超痒拿团纠垮笺滁曝技幢邻啃失擒吁扶增断呻抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,超过,2 0,个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长凼子受体,(EGFR),、血管内皮细胞生长因子受体,(VFGFR),、血小板衍生生长因子受体,(PDGFR),、成纤维细胞生长因子受体,(FGFR),、胰岛素受体,(I nsR),、,Src,、,ab1,等。,药物分为抗体类和小分子抑制剂。,1998,年，,Genentech,公司和,Roche,联合开发的首个靶向,H E R 2,n e u,的人源化单抗,Herceptin,被美国,FDA,批准用于治疗某些,HER2,阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向,Bcr-Abl,的,G1eevec(Norvati s,公司）。,A v a s t i n,、,cetuxi mab,、,geftinib(Irresa),、,erlotinib,先后上市，超过,100,个药物正在进行临床研究。,熏筏佳郎璃操啸泅硕拧诉墟滦牌胁效昭痢啄俭撤刃呛抄件给州巢际庆郑晒抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,曲妥单抗,(trastuzumab,，,Herceptin),靶向人表皮生长因子,-2(Her-2),蛋白的重组人源化单克隆抗体，由,Genentech,公司开发。,1998,年,10,月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变,Her-2,阳性乳腺癌的自然病程。,用于胃肠癌研究开发处于,期临床研究阶段，用于,NSCLC,、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于,期临床研究中。,瘫窘卑追戌糙钡亭途徒油烤邹躇岂滓诚腋佛内渴很啦把亚啃苗痉夕剂偿塌抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,伊马替尼,(imatinib,，,Gleevec,Glivec),由诺华公司开发，,2001,年,5,月在美国首次上市。本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗,CML,、,GIST,瘤、急性淋巴细胞性白血病,(ALL),、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。,为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制,Bcr-Abl,、,PDGFR,、,C-kit,等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生存时间，并可改善预后。,获,FDA,批准一线治疗各期,CML,患者。,用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于,期临床研究。,窝旁疚氧协允风与收朝猛怖第颅虐爬尉阴释堵莆堂绪饱兑室钟没鲁犁便拒抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,尼罗替尼,(nilotinib,，,Tasigna,）,2007,年,6,月诺华公司在瑞士首次上市。,口服有效的,TK,抑制剂,(Bcr-Abl,、,C-kit,和,PDGFR-TK,抑制剂,),，用于治疗对伊马替尼耐药的,CML,。,具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对,90,以上难治性白血病有效，对大多数晚期,CML,患者有效。,对于加速期患者，总体血液学应答率,(,白细胞计数正常化,1),为,72,，细胞遗传学应答率,(Ph,染色体减少或消失,),为,48,。急变期患者，相应的应答率分别为,39,和,27,。,常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。,厘逾蘸智鬼娶颖郝测勿广存瞻伴呆柔将系琼腥归亏同踏封葛栈香券伍撼涣抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,达沙替尼,(dasatinib,，,Spryce1),百时美施贵宝,(Bristo1Myers Squibb),公司,2006,年,6,月在美国首次上市。,尼罗替尼相似，针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对,CML,和其他癌症的治疗具有重要意义。,品用于,ALL,适应证已获批准，用于慢性淋巴细胞性白血病,(CLL),、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于,期临床研究。,辐书喀胃恿人汲阻慢迫书围僵仁保钉陇晚蛮十整肿士壳尔己审松顿良量蛤抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,吉非替尼,(gefitinib,，,Iressa,）,选择性,EGFR-TK,抑制剂，由阿斯利康公司开发。,2002,年,7,月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌,(NSCLC,）是首个获准上市的,EGFR-TK,抑制剂，属于苯胺喹哪唑啉化合物,(anilinoquinazoline),，为小分子靶向抗肿瘤药物。,用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌,(HCC),、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌,(RCC),、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。,本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为,3,-5,。,研违边武压毡酬中弘膨完媳撒乙守畦嘘戊摹阻檄椭林队厦台肯笑妥连蟹备抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,埃罗替尼,(erlotinib,，,Tarceva,）,2004,年,11,月在美国首次上市，用于治疗,NSCLC,。为口服小分子,EGFR-TK,抑制剂，是目前世界上唯一已明确能提高,NSCLC,患者生存期的靶向药物。,最常见不良反应为皮疹,(75,),和腹泻,(56,),，最严重的为间质性肺病，发生率为,0.8,。,用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于,期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌,(CRC),和卵巢癌等处于,期临床研究。,蓉唆誉党梨渠毋拇魄帧谩康沿了睬今揣味汞栋课创瘴溺舜粉兔蒂柑奔裴怠抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,绝人部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。,Sunitinib,靶向,VEGF-2,和,PDGFR,、,Kit,和,FLT3,等多种酪氨酸激酶。被,FDA,批准单药用于肾癌。,Sorafenib,一方面抑制,RAF,MEK,ERK,信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制,VEGF,和,PDGF,而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。被,FDA,批准单药用于肾癌。,多靶标酪氨酸激酶抑制,(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition),糊驶蓉越赞蕴苯侗狼稠尊醇拦苏邢驭嚷贺褥佩馋敖誊怠浩空枕幻用伊用蒙抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,抑制肿瘤新生血管生成,(anti-angiogenesis),肿瘤组织在早期处于休眠期，长到,1.0,2.0mm,时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要，内部缺氧，缺氧诱导因子,hypoxia inducibl efactor,，,HIF),表达增强；,各类促血管生长因子如,VEGF,等表达上调，刺激内皮细胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶,(matrix metalloproteinase,，,MMP),等，降解基底膜和细胞外基质，内皮细胞呈游离态；,游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形；,内皮细胞在刺激因子作用下增殖；,内皮细胞重新组合呈条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管。,万砚仓瀑恿艇屿脐瘁磺沉挫掺谈詹雁雷岂鲜肘央速炒猫熄沟敞狡韦劝揖梳抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,索拉非尼,(sorafenib,，,exavar,）,2005,年,12,月在美国首次上市，用于治疗晚期,RCC,或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期,RCC,患者疾病无进展生存期,(PFS),增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于,RAF/MEK,ERK,介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于,VEGFR-2,抑制肿瘤新血管生成的药物。,膜始广总妥平市婉垒埋舟壤函寸须蜒叠长撇穴吃眯膜透奸蔚异王览暴确银抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,舒尼替尼,(sunitinib,，,Sutent,）,辉瑞公司开发的口服多靶点,EGFR-TK,抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的,VEGFR,、,PDGFR,、,Kit,和,FLT-3,。,2006,年,2,月,FDA,批准本品用于治疗进展期,RCC,和胃肠道间质肿瘤,(GIST,）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。,纷缀卤窖忌免斜竣檀花挑镭窘神拿速惟扩姜正软粘魁叁溉欠爆都杜瞻畔苞抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,贝伐单抗,(bevacizumab,，,Avastin),靶向,VEGF,的重组人源化单抗，由,Genentech,公司开发。,2004,年,2,月，获,FDA,批准在美国首次上市，用于晚期,NSCLC,、,CRC,、乳腺癌治疗。对于,NSCLC,患者，联合化疗是首个可获得,1,年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的,NSCLC,一线标准治疗方案。对转移性,CRC,治疗可显著改善患者无进展生存期,PFS,和中位总生存期,OS,，而且无论患者,K-ras,是否出现突变，均可获益。联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与,IFN,联用，是转移性或晚期,RCC,的一线治疗新选择。,庭哆泪嫉忻吻但械礼隶避世撼鹊垫灭嗽翁舀衍掠老笨尉捻绥徐荧款康波钵抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,靶向细胞内的信号转导分子,生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激通过多条信号通路向细胞内传导，构成了细胞内纷繁复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。,由磷酯酰肌醇,3,一激酶,(P I 3 K),和其下游的蛋白激酶,B(PKB,Akt),、雷帕霉素靶体蛋白,(mTOR),组成的,PI3K-AKT-mTOR,通路；,丝苏氨酸蛋白激酶,Ras,和丝裂原活化蛋白激酶,(MAPK),三级级联激酶组成的,Ras-MAPK,通路；,下游信号转导与转录激活因子,STAT,家族,与肿瘤发生、发展密切相关，已经成为抗肿瘤研究的重要靶点。,殊拜会臻党醇坎眩号僳饺净尉孝镭举帕侗河粕税截己并略炎衙透界饮峪居抗肿瘤药物新靶点抗肿瘤药物新靶点,PI3K-AKT-mTOR,通路,P l 3K,是由脂类和丝苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和,DNA,依赖的蛋白激酶如,ATM,、,ATR,和,DNA-PK,等。,Akt,是,PI3K,最主要的下游分子，前者可以激活包括,mTOR,在内的多个底物。,mTOR,分子被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白,s6,激