,Haga clic para cambiar el estilo de ttulo,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,Haga clic para cambiar el estilo de ttulo,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,Haga clic para cambiar el estilo de ttulo,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,Haga clic para cambiar el estilo de ttulo,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享,Patricia Piedra M.D,分子免疫中心,哈瓦那,古巴,August,2021,1,传统化疗,作用于快速分裂的细胞，包括局部正常细胞如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓及肿瘤细胞,Am Family Physician,Vol 77,No.3 Feb 1,2021,联合靶向药物成为下一步的研究重点,对于手术不能切除的晚期肿瘤患者，能在一定程度上延长生存时间,抗体产生,单抗技术的开展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的异基因成分,抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别：,-momab(鼠源),-ximab(嵌和型),-zumab(人源化),或者-mumab(完全人源化),34%,鼠蛋白,Chimeric,5,%,鼠蛋白,Humanized,100%,鼠蛋白,Mouse,100%,人类蛋白,Fully Human,这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用,i.e.cetuximab,i.e.,尼妥珠单抗,i.e.,panitumumab,4,EGFr,Baselga.,Eur J Cancer,2002:37(Suppl.4):S16S22.,EGFR,介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作用,抑制细胞周期进展,促进凋亡,抑制新生血管形成,减少肿瘤转移,刺激免疫应答,抑制肿瘤细胞的恢复机制,靶点的选择,5,肺癌,(NSCLC),结直肠癌,头颈部肿瘤,(SCCHN),肿瘤病灶,%,结直肠癌,72,89,头颈部肿瘤,95,100,脑胶质瘤,3570,肺癌,(NSCLC),40,80,乳腺癌,14,91,卵巢癌,35,70,肾细胞癌,50,90,实体肿瘤中的,EGFr,表达,EGFR,在多种实体肿瘤中均有表达,Cunningham et al.,N Engl J Med,2004;351:337345;Grandis et al.,Cancer,1996;78:12841292;Salomon et al.,Crit Rev Oncol Hematol,1995;19:183232;Walker&Dearing.,Breast Cancer Res Treat,1999;53:167176;Folprecht et al.ASCO 2004(Abstract#283).,6,尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验,7,I/II期古巴,24,例晚期头颈部肿瘤患者,每周用药，持续六周，共分为,4,个剂量组，累积剂量分别为：,300 mg,600 mg 1200 mg and 2400 mg.,同期放化疗,(60 to 66 Gy,/,30,次,),共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反响。,最常见的不良反响包括：发热、低血压及寒颤。,首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。,最常见的放疗相关的不良反响包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难；,远期的不良反响主要为轻至中度的口干。,未发生一例皮疹,J Clin Oncol 22:1646-1654.2004,Clinical Trial Sponsored by CIM,临床疗效，生存分析及免疫组化结果,50,mg,100 mg,200 mg,400 mg,Total,完全缓解,（,CR,）,1,1,3,5,10,部分缓解,(PR),1,1,4(2*),3(2*),9,小量缓解,（,MR,）,1,1*,1*,3,稳定,（,SD,）,1,1,进展,（,PD,）,1,1,*,可切除病灶,FVIII,Ki 67,Before,After,治疗前：大量的肿瘤内血管形成,治疗后新生血管形成明显减少,治疗后诱导凋亡,治疗后增殖指数明显下调,Apoptosis,中位生存期,200&400 mg:44.3 months,50&100 mg:8.60 months,3,年生存率,200&400 mg:66.7%,50&100 mg:16.7%,病例报告：肿瘤分别位于舌头外表、扁桃体及扁桃体伴颈部淋巴结的患者，在接受了尼妥珠单抗+放疗后，病灶获得了完全缓解,10,Phase I/II加拿大,24,例晚期头颈部肿瘤患者,尼妥珠单抗 100 mg,n=12,每周一次,/,共六周,+2 Gy/,天,5,天,/,周,持续,6-7,周,尼妥珠单抗 200 mg,n=12,每周一次,/,共六周,+2 Gy/,天,5,天,/,周,持续,6-7,周,尼妥珠单抗相关的不良反响,恶心，乏力及头痛是最常见的不良反响,4例患者发生了严重的输注相关的不良反响，但均为自限性，所有病例在两小时后完全恢复,放疗相关的不良反响：味觉改变，吞咽困难，胃炎，粘膜炎，胸痛及放疗部位的红斑,随,机,化,Proc Am Soc Clin Oncol 21:2002(Abstract 926),Clinical Trial Sponsored by CIMYM,总生存,(Canada),Group,N,存活病例数,平均,(,月,),中位,(,月,),100 mg,14,8,37.2,34.8,200 mg,17,7,39.5,41.6,All pts,31,15,38.6,38.6,总有效率,:17/24(71%),疾病控制率,=83.3%,12,Phase II Study中国,137,例鼻咽癌患者,尼妥珠单抗 100 mg,n=70,每周一次，持续 7-8周+放疗直线加速器照射剂量为70-76 Gy,单纯放疗组,n=67,直线加速器照射剂量为,70-76 Gy,不良反应,不良反应例数,%,CTC,分级,发热,3,4.28%,Grade 3,低血压,2,2.86%,Grade 2,恶心,1,1.43%,Grade 1,皮疹,1,1.43%,Grade 1,尼妥珠单抗相关的不良反响,随,机,化,Chin J 0ncol,March 2007,Vol 29,No.3:197-201,Clinical Trial Sponsored by BPL,14,Phase II Study印度,随,机,化,放疗,+尼妥珠单抗+,化疗,(60-66 Gy)+200 mg i.v.+,顺铂,50 mg IV),放疗,+,化疗,(60-66 Gy)+,顺铂,50 mg IV,放疗,+尼妥珠单抗,(60-66 Gy)+200 mg i.v.,标准剂量放疗,(60-66 Gy)(2 Gy/fraction),92,例不能手术的晚期头颈部鳞癌,仅发生轻至中度的尼妥珠单抗相关不良反响,首剂注射相关不良反响(3/46),严重不良事件(1/46):1例病人在首次用药时发生了心率下降，支气管痉挛及荨麻疹,等一系列，注射停止后所有病例均完全恢复,没有发生III-IV度不良反响,I.J.Radiation Oncology,Volume 69,Number 3,Supp,2007,Clinical Trial Sponsored by BBPL,24,周后有效率,Response,尼妥珠单抗+CT+RT,(n=20),CT+RT,(n=20),p-value,No.,%,No.,%,CR,18,90,14,70,0.375,PR,2,10,0,0,0.489,SD,-,-,-,-,-,PD,0,0,6,30,0.033,OR,20,100.00,14,70,0.020,代号说明:CR:完全缓解,PR:局部缓解,SD:疾病稳定,PD:疾病进展,OR:有效率(OR=CR+PR).每组有1例病例淋巴结出现进展，在挽救治疗后获得完全缓解,Response,尼妥珠单抗+RT,(N=17),RT,(N=19),p-value,No.,%,No.,%,CR,12,70.59,6,31.58,0.044,PR,1,5.88,1,5.26,1.000,SD,-,-,1,5.26,1.000,PD,4,23.53,11,57.89,0.049,OR,13,76.47,7,36.84,0.023,尼妥珠单抗,+,化疗,+,放疗,尼妥珠单抗,+,放疗,16,尼妥珠单抗,治疗脑胶质瘤,17,小儿,II,期临床研究,24例高分化脑胶质瘤患者，对既往治疗,放疗化疗手术耐药或复发,week,1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21,停止治疗或仅慈善赠药,诱导治疗:,尼妥珠单抗 150mg/m,注射30min,每周用药,监测毒性及病症,稳固治疗:,尼妥珠单抗 150mg/m,注射30min,每三周用药一次,监测毒性及病症,I I I I I,I,I,I,I I,I,I,诊断,/MRT,Journal of Clinical Oncology,2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.,Vol 24,No.18S,2006:1522,Clinical Trial Sponsored by Oncoscience,18,不良反响:,CTCI/II:发热，胃肠炎，低钾血症，感觉异常，乏力，支气管炎，皮疹，呕吐,未发生研究药物相关的严重不良事件,严重不良事件大多和肿瘤进展有关：共济失调，延髓麻痹，眩晕，定向障碍，幻视，烦躁，循环发作，呼吸衰竭，呕吐，嗜睡.,另有3例严重不良事件分别为：软组织感染，呼吸道感染及丙酮酸血症,稳固治疗尚未发生不良反响,中位生存期,:9.1,月,患者，女，,10.5,岁,广泛性原发脑桥胶质瘤,T2,加权,治疗前,Nov 22,nd,2004,诱导治疗后,Jan 18,th,2005,3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm,治疗小儿高分化脑胶质瘤的,II,期临床试验,-,结果,:016,号病例,-,20,成人,II,期临床试验,29,例胶质母细胞瘤,(GB),及多形性胶质细胞瘤,(AA),有8例病人发生了1度或2度的不良反响：寒颤，恶心，发热，衰弱，食欲下降，嗜睡，转氨酶及碱性磷酸酶增高.,最常见的非研究药物相关的不良反响为头痛,没有病人发生痤疮样皮疹及过敏反响,一例病人发生了抗独特型反响(IgG 型)，经ELISA方法检测,与尼妥珠单抗无关.,尼妥珠单抗 200 mg,，每周用药,全脑放疗,总剂量为,50-60,Gy.,Cancer Biology&Therapy 5:4,375-379,April 2006,Clinical Trial Sponsored by CIM,总生存,(ITT),：,29,例高分化脑胶质瘤,Group,平均,(months),中位,(months),GBM,20.45,17.47,AA,