,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物基因检测在精神疾病中的应用,目录,精神疾病个体化用药的必要性,1,基因多态性与个体化用药,2,CYP2C19,基因检测试剂盒,3,在不清楚患者对药物代谢能力的情况下，,怎样对其使用正常剂量的抗抑郁药呢？,情况很复杂，后果很严重！,治疗窗窄！,抗抑郁药，抗癫痫药,神经科，精神科,影响用药需考虑的因素,药物代谢酶,、,临床病症,遗传变异,SNP,单核苷酸多态(single nucleotide polymophism SNP)：,基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。,SNP是决定个体差异的最主要的遗传根底。,SNP,特点,SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物反响的千差万别。,快代谢型EM,中间代谢型,IM,慢代谢型,PM,突变型杂合子,不同基因型个体的用药临床表现,美国,FDA,正在拉开个体化用药基因型检测全球战略序幕,数据截止至2021年6月份,FDA,要求在药品说明书中注释相关的基因多态性,美国,FDA,建议患者服用波立维前,需检测,CYP2C19,基因型,用药的平安有效是中国政府,最为关注的民生热点问题之一,卫生部关于印发?医疗机构临床检验工程目录?的通知,卫医发,2007180,号,各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：,为加强对医疗机构临床实验室管理，提高临床检验水平，保证医疗质量和医疗平安，根据?医疗机构临床实验室管理方法?卫医发200673号的规定，医疗机构临床实验室应当按照卫生部规定的临床检验工程和临床检验方法开展临床检验工作。为此，我部组织制定了?医疗机构临床检验工程目录?以下简称?目录?。现印发给你们，请组织医疗机构遵照实行。,二七年六月四日,目录,精神疾病个体化用药的必要性,1,基因多态性与个体化用药,2,CYP2C19,基因检测试剂盒,3,细胞色素,P450,细胞色素P450酶cytochrome P450，CYP，又称混合功能氧化酶或单加氧酶，主要存在于肝微粒体；,药物代谢的I相酶，在很大程度上决定着药物的代谢速率与药物的去除率；,CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%；,CYP2C19基因是P450药代酶系统中重要一员。,CYP2C19,基因,S-,美芬妥英羟化酶；,药物代谢酶细胞色素,P450,家族中的一员；,存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；,存在多个等位基因：,*2,，,*3,，,*4,，,，,*17,，,.,CYP2C19,等位基因分布频率,目前临床上常用的经由,CYP2C19,代谢的药物,注：经,CYP2C19,代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！,影响方式,1,多代谢途径之一,氟西汀Fluoxetine,是一种选择性血清再吸收抑制剂SSRI型的抗抑郁药，氟西汀根本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀。氟西汀的代谢与CYP2C19 的基因多态性相关。,艾司西酞普兰也是临床常用的抗抑郁药。,不同于氟西汀,，它呈线性药代动力学特征，经去甲基化和双去甲基化作用，产生,2,个无临床效应的代谢产物,。主要药物代谢酶是,CYP2C19,，因此，,CYP2C19,基因多态性的揭示可以为它的临床应用剂量提供参考。,氧异安定：,也叫氯巴占，常用的抗癫痫药，也有抗焦虑和抗惊厥作用。经肝脏代谢，主要的药物代谢酶也是,CYP2C19,，,代谢产物为,N-,去甲基氧异安定，同样有抗惊厥作用，作用强度为氯巴占的,2/3,。,病例报告,某10岁小女孩，脑电波扫描发现有惊厥病症。给她按照常规的剂量使用氯巴占，结果出现了异常的副作用。,检测发现氯巴占的主要代谢产物，N-去甲基-氯巴占血浆浓度高。,进一步检测她的CYP2C19基因型，发现她携带一个CYP2C19突变基因，是该药的弱代谢者。,医生根据这些情况，及时调整了剂量，逐渐停药，小女孩的药物病症,恢复正常，惊厥病症也,好转。,影响方式,2,代谢产物有毒性,在目前众多的抗癫痫药物中，丙戊酸是一个临床应用广、疗效高的首选广谱药物。,英国药物平安委员会对1964-2000年间英国儿童致死性药物副作用统计发现,最常见的死因为肝功衰竭,占15.11%。引起肝功衰竭的主要药物是丙戊酸盐类药物(Valproicacid,VPA),占9.37%。VPA引起的致死性肝坏死更容易发生在婴儿。,丙戊酸神经科，精神科：不能无视的肝毒性,影响方式,3,药物相互作用,根据已有的临床研究报道，同一药物代谢酶同工酶代谢的药物同时服用时，由于竞争性代谢，都有可能发生药物不良反响。,CYP2C19：,核心问题,剂量怎么算？,1.,临床经验与血药浓度监测相结合,2.,根据药代动力学参数，结合数学模型计算,3.,群体药动学计算，需要大量的临床数据,其中，f代表人群中各基因型频率，DEM、DPM、DIM分别代表强代谢、弱代谢、中等代谢人群推荐剂量以常规给药剂量的百分比表示。,针对高加索人的研究,1.,在临床中，可接受的预测误差百分比通常是,20%,。,SNP,模型、,Bio,模型和,SNP+Bio,模型预测误差百分比,10,的符合率为,39%,、,68%,和,72%,；,20,的符合率为,56%,、,86%,和,87%,。,2.,基因型作为模型参数，不同基因型将给出不同丙戊酸剂量,3.,解决给药后血药浓度预测问题，已做,10,例准确率达,80%,NONMEN,方法预测丙戊酸钠血药浓度结果统计,群体药代动力学,CYP2C19,和,2C9,基因型对预测丙戊酸钠血药浓度的影响,宣武医院药剂科 姜德春,王育琴,Eur J Clin Pharmacol,(2021)65:11871193,其它基因多态性,CYP2D6,；,CYP2C9,；,CYP1A2,；,CYP3A4,1药物代谢酶基因对应的代谢药物，大局部尚缺乏针对亚洲人的数据，临床医生可以结合基因型分析与血药浓度监测展开工作；,2对于有多个药物代谢酶基因参与代谢的药物即多代谢途径药物，现在很少有文章报道；,3各大医院的药剂科，对群体药代动力学非常感兴趣，可以对不同基因型人群的具体用药剂量进行研究，为临床用药提供指导；,4目前已有相关文献报道一些基因例如EGFR与癌症的易感性有关；,5利用该平台可以为客户研发、定制自己感兴趣的专用芯片：主要包括各大科室自己关注的SNP位点；肠道微生物、呼吸道微生物鉴定等。,科研工程,芯片定制效劳,目录,精神疾病个体化用药的必要性,1,基因多态性与个体化用药,2,CYP2C19,基因检测试剂盒,3,国内首家获批“个体化用药基因检测产品的企业,产品的用途,本试剂盒用于从病人外周血提取的基因组,DNA,中检测,CYP2C19,基因型。对于通过,CYP2C19,基因产物进行代谢的治疗药物，,CYP2C19,的基因型信息可判断患者对此类药物的代谢速率。,本产品检测结果可为,临床医生,个体化用药,提供,参考。,百傲的芯片平台提供全自动化操作,自动读取结果，输出报告,CYP2C19,的基因型检测结果,临床检测,CYP2C19,基因型的意义,指导合理用药，提高药物疗效，辅助医生选择用药，减少毒副反响或无效用药情况的发生,重点应用于质子泵抑制剂、抗血小板药、抗抑郁药、抗癫痫药、肿瘤药等药物的指导用药,一次检测，终身适用,治疗方式的转移,诊断,用药方案,治疗,监控反应,调整方案,诊断,用药方案,治疗,遗传分析,安全有效,基因导向的治疗方式,传统的治疗方式,后续产品,已经申报审批的产品：,华法林敏感性基因检测试剂盒DNA微阵列芯片法,MTHFR基因检测试剂盒DNA微阵列芯片法,下一步方案申报审批的产品：,CYP2D6基因检测试剂盒DNA微阵列芯片法,CYP2C9基因检测试剂盒DNA微阵列芯片法,、,谢谢!,BaiO,