,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中 药 药 剂 学,Pharmaceutics(Pharmacy)of T.C.M.,中 药 药 剂 学Pharmaceutics(Ph,第二十章 中药制剂的稳定性,学习目的及要求：,掌握：,中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解,熟悉：,影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施,了解：,研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系,2,第二十章 中药制剂的稳定性 学习目的及要求：掌握,第一节 概 述,一、药剂稳定性的含义,系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度,评价药物制剂质量的重要指标,核定药物制剂使用期限的主要依据,3,第一节 概 述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的,二、稳定性研究的基本任务,揭示变化的,实质,探讨其影响,因素,采取相应的,措施,确定其,有效期,4,二、稳定性研究的基本任务 揭示变化的实质 4,三、稳定性的研究意义,1.,药物的基本要求,：安全、,稳定,、有效，稳定是保证有效与安全的重要因素。,2.,新药审批办法,规定，,新药申请,审批时必须呈报稳定性实验资料材料（说明组方和设计生产工艺）。,5,三、稳定性的研究意义1.药物的基本要求：安全、稳定、有效，,四、研究范围,药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。,化学稳定性,是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化，产生新的物质,制剂变质（危害较大）,6,四、研究范围 药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方,受某些,物理因素,的影响，制剂的物理性能发生变化。,如：混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块等；如片剂的硬度、崩解度的改变，乳剂的乳析、破乳；固体制剂吸湿后可引起成分的水解或发霉等。以上情况不仅引起制剂原有质量下降，不符医疗使用，而且还会引起化学和生物学变化。,物理稳定性,7,沈阳无痛人流医院 研究,1985,年：作为新药申报资料项目之一列入,新药审批办法,20,多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高,五、中药制剂稳定性研究的现状,9,1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的 研究 五、,一、影响因素,处方因素,-,如,pH,值、溶剂、辅料、离子强度等,外界因素,-,如制剂工艺、水分、空气,(,氧,),、温度、光线、金属离子、包装材料等,第二节影响中药制剂稳定性 的因素及稳定化方法,10,一、影响因素 第二节影响中药制剂稳定性 的因素及稳定化,提取分离工艺,-,如大黄、柴胡,浓缩干燥工艺,-,如丹参、虎杖,成型工艺,-,如元香止痛丸,(,一,),制剂工艺的影响,11,提取分离工艺(一)制剂工艺的影响11,原因：,水分是化学反应的媒介,结果：,引起药物制剂稳定性的变化,临界相对湿度（,CRH,）：,衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标,实验方法,-,不同含水量的样品,-,不同湿度环境中的样品,(,二,),水分的影响,12,原因：水分是化学反应的媒介(二)水分的影响12,原因：,空气中含氧,21%,，药物易发生自氧化反应,自氧化反应：,游离基的链反应,(,三步,),，受光、热、氧气、金属离子等影响,结果：,引起药物制剂稳定性的变化,(,三,),空气,(,氧,),的影响,13,原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应(三),Vant Hoff,经验规则：,温度每升高,10,，反应速度约增加,2,4,倍,Arrhenius,指数定律,(,经验方程,),：,K=Ae,-E/RT,对数形式：,logK=-E/2.303RT+logA,式中，,k,为速率常数；,A,为频率因子；,E,为活化能；,R,为气体常数；,T,为温度。,(,四,),温度的影响,14,Vant Hoff经验规则：(四)温度的影响14,影响药物的水解和氧化,专属酸碱催化反应中：,K=k,0,+k,H,+,H,+,+k,OH,-,OH,-,pH,较低，以,H,+,值为主；,pH,较高，以,OH,-,值为主。,pH,中间范围：可能与,p,H,无关，也可能是,OH,-,、,H,+,共同作用。,pH,速度图：,lgK-,pH,关系图,各种形状：如,V,型图、,S,型图等,最稳定,pH,(pH,m,),：,pH,速度曲线最低点所对应的横坐标,(,五,),pH,值的影响,15,影响药物的水解和氧化(五)pH值的影响15,原因：光提供活化能，引发化学反应,影响因素,-,光的辐射强度、波长,-,药物分子的化学结构,光加速试验法,-,人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低,-,稳定性考核指标的选择,(,六,),光线的影响,16,原因：光提供活化能，引发化学反应(六)光线的影响16,二、中药制剂稳定化的措施,延缓水解的方法,防止氧化的方法,其它稳定化方法,17,二、中药制剂稳定化的措施 延缓水解的方法 17,1.,调节,pH,值,确定,pH,m,是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题,1),通过,pH,一速度图可得到,pH,m,方法：恒温加速试验,(,成分不变，,pH,由低到高，以,lgk,对,pH,作图，求,pH,m,),2),通过计算求,pH,m,pH,m,=pk,w,/2,-lg,(k,OH,-,/,k,H,+,)/2,药物的,pH,m,随温度变化而变化,调,p,H,值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性,(,一,),延缓水解的方法,18,1.调节pH值(一)延缓水解的方法18,2.,降低温度,-,原因：温度升高，反应速度加快,3.,改变溶剂,-,适用水中很不稳定的药物,4.,制成干燥固体,-,适用极易水解的药物,(,一,),延缓水解的方法,19,2.降低温度(一)延缓水解的方法19,（二）防止氧化的方法,1.,降低温度；,2.,避免光线；,3.,驱氧：,通入惰性气体,N2,、,CO2,加入抗氧剂：强还原剂，本身被消耗；阻化剂，本身不被消耗,20,（二）防止氧化的方法1.降低温度；20,4.,控制微量金属,金属离子是氧化反应的催化剂,使用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使 用金属器具；,加入螯合剂（,EDTA,）除去已引入的金属离子,5.,调节,pH,值：,pH,升高，氧化速度加快,（二）防止氧化的方法,21,4.控制微量金属金属离子是氧化反应的催化剂（二）防止氧化的,制备稳定的衍生物,-,结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等,-,制成前体药物,如：鱼腥草素,加成鱼腥草素,制成微囊或包合物,制成固体剂型,改进工艺条件,(,三,),其他稳定化方法,22,制备稳定的衍生物(三)其他稳定化方法22,第三节中药制剂的稳定性 考察方法,化学动力学简介,中药制剂稳定性考察项目,中药制剂稳定性考察方法,中药制剂稳定性实验应注意的问题,23,第三节中药制剂的稳定性,一、化学动力学简介,化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的,理论依据,反应速度常数与反应级数,dC/dt=kC,n,式中,dC/dt,为药物的降解速度；,k,为反应速度常数；,C,为反应物的浓度；,n,为反应级数，,n=0,为零级反应；,n=1,为一级反应；,n=2,为二级反应，以此类推。,多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理,24,一、化学动力学简介 化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法,零、一、二级反应的积分式,零级反应：,C,Kt+C,0,(t,0.9,=0.1C,0,/K,t,1/2,=C,0,/2K),一级反应：,lgC=,Kt/2.303+lgC,0,(t,0.9,=0.1054/K,t,1/2,=0.693/K),二级反应：,1/C=Kt+1/C,0,(,两种反应物初始浓度相同,),25,零、一、二级反应的积分式 零级反应：25,反应级数,(n),的测定,常用方法：图解法,步骤：,-,恒温加速试验,-,定时取样检测,C,-,作图解析,零级反应：,C,t,图为一直线,一级反应：,lgC-t,图为一直线,二级反应：,1/C-t,图为一直线,26,反应级数(n)的测定 常用方法：图解法 26,二、中药制剂稳定性考察项目,申请临床试验时，提供,初步稳定性试验资料,临床试验用包装,常温考察或加速试验,(37-40,RH=75%,),时间不少于,3,个月,申请生产时提供,稳定性试验资料,市售包装,室温考察,时间,1,2,年,考核项目：表,21,1,样品量：,3,批,27,二、中药制剂稳定性考察项目 申请临床试验时，提供初步稳定性,留样观察法,加速试验法,常规试验法,经典恒温法,简化法：,T,0.9,法、温度指数法、初均速法、温度系数法,(Q,10,法,),、活化能估算法,台阶型变温法,三、中药制剂稳定性考察方法,28,留样观察法 三、中药制剂稳定性考察方法28,留样观察法,样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表,21,1,内容进行考察及记录,-,初步稳定性试验：,0,、,1,、,2,、,3,月,-,稳定性试验：,0,、,1,、,2,、,3,、,6,、,12,、,18,、,24,月等,29,留样观察法 样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度）,1.,常规试验法,美国,FDA,提出：,供试品三批，在,37,40,和,RH75,保存，每月考核,1,次，连续,3,个月，如稳定，相当于样品可保存,2,年,30,1.常规试验法 美国FDA提出：30,31,2.,经典恒温法,理论依据：,Arrhenius,指数定律,其对数形式为：,lgK=-E/2.303RT+lgA,实验步骤,实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度,(3-5,个,),和取样时间点,(,4,个,),进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测,数据处理,图解法,统计学法：线性回归法,31,31 2.经典恒温法 理论依据：Arrhenius指数定,有效期确定的统计分析方法,参照,中国药典,2000,年版二部附录药物稳定性指导原则：,由实测数据以,lgK,对,1/T,进行线性回归，由回归方程求出,lgK,25,，计算,lgK,25,的,95%,单侧可信限的置信区间,(lgK,25,z),32,有效期确定的统计分析方法 参照中国药典2,3.,简化法,减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数法；,减少取样次数：初均速法和单测点法,简化数据处理的方法：,t0.9,法和活化能估算法；,33,3.简化法 减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数,(1)T,0.9,法,原理：不同温度下的,K,值与,t,0.9,成反 比关系，故,lgt,0.9,1/T,图为一直线,特点：试验工作量不变，数据处 理相对简化,34,(1)T0.9法34,(2),温度指数法,特点：选用两个较高温度进行加速试验,计算公式：,t,0,=t,1,(t,1,/t,2,),T,2,(T,1,-T,0,)/T,0,(T,2,-T,1,),式中，,t,1,、,t,2,分别为温度,T,1,、,T,2,时的,贮存期,，,t,0,为室温下有效期，,为温度指数,35,(2)温度指数法 特点：选用两个较高温度进行加速试验 3,(3),初匀速法,特点：各温度,(7,9,个,),下样品取样测定一次,计算公式：,lgV,0i,=-E/(2.303RT,i,)+lgA,V,0i,=(C,0,-C,i,)/t,i,式中，,V,0i,为温度,T,i,时药物分解的,初匀速度,，,C,0,为药物的初始浓度，,C,i,为药物在温度,T,i,时，经历,t,i,时间后的剩余浓度,36,(3)初匀速法 特点：各温度(79个)下样品取样测定一,(4),温度系数法,(Q,10,法,),原理：据,Vant Hoff,规则，在温度变化不大时,温度系数,可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间,与,K,成反比,计算公式：,K,2,/K,1,=,0.1(T2-T1),=,1,/,2,=Q,10,0.1(