单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/5/26,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/5/26,#,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/5/26,#,PARP,抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识,江苏省人民医院,程文俊,1,PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识江苏省人民医院,主要内容,1,背景,2,PARP,抑制剂的合成致死作用,3,PARP,抑制剂在全球范围的获批情况,4,PARP,抑制剂在卵巢癌中的临床应用,5,PARP,抑制剂临床应用的未来方向,6,专家共识小结,2,主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂,背景,我国年新发卵巢癌,5.2,万余例，死亡,2.25,万例；发病率年增加,6.3%,，死亡率年增加,21.6%,，呈显著上升趋势,1,患者就诊时多为晚期，,5,年生存率仅为,29%,。仅,15%,患者诊断时为局限期（,1,期）,2,满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有,70%-80%,出现复发,3,其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量,4,目前国内尚无卵巢癌,PARP,抑制剂的诊疗共识，为了规范,PARP,抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与修改，制定此共识,1,Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.,2 Howlader N,Noone A,Krapcho M,et al.SEER Cancer Statistics Review,19752008,2011.,3,易晓芳,丰有吉,.,肿瘤学杂志,2006,12(2):99-102.,4,李克敏,尹如铁,.,2017,33(11):815-818.,3,背景我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年,主要内容,1,背景,2,PARP,抑制剂的合成致死作用,3,PARP,抑制剂在全球范围的获批情况,4,PARP,抑制剂在卵巢癌中的临床应用,5,PARP,抑制剂临床应用的未来方向,6,专家共识小结,4,主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制,合成致死作用：两种,DNA,修复途径均被阻断细胞死亡,1.Curtin N.Nature Reviews 2012;12:801-817.2.Nijman SMB FEBS Lett.2011;585(1):1-6.,5,合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断细胞死亡1.Cu,PARP,抑制剂作用机制,PARP,捕获单链损伤中的,PARP,双链断裂,olaparib,在细胞复制过程中增加双链损伤,正常细胞,HRR,缺陷肿瘤细胞,(,如,BRCAm),通过同源重组修复（,HRR,）,DNA,损伤累积,细胞死亡,如,BRCA,蛋白失去功能,错配修复,基因不稳定,癌症细胞死亡,6,PARP抑制剂作用机制PARP捕获单链损伤中的PARP双链断,主要内容,1,背景,2,PARP,抑制剂的合成致死作用,3,PARP,抑制剂在全球范围的获批情况,4,PARP,抑制剂在卵巢癌中的临床应用,5,PARP,抑制剂临床应用的未来方向,6,专家共识小结,7,主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制,目前经,FDA,获批的,PARP,抑制剂,Olaparib,Niraparib,Rucaparib,获批日期,2014,年,12,月，,2017,年,8,月,2018,年,1,月,2017,年,3,月,2016,年,12,月,目前适应症,对最近一次含铂化疗,CR,或,PR,的复发性患者的,维持治疗,化疗后,gBRCAm,、,HER2,阴性转移性乳腺癌患者，或,HR,阳性经内分泌治疗的乳腺癌患者,对最近一次含铂化疗,CR,或,PR,的复发性患者的,维持治疗,对最近一次含铂化疗,CR,或,PR,的复发性患者的,维持治疗,BRCA+,患者经,2,线以上化疗后,gBRCA+,患者经,3,线以上化疗后,剂量和疗程,300mg,（,2,片）口服，,BID,300mg,（,3,粒胶囊）口服，,QD,600mg,（,2,片）口服，,BID,奥拉帕利获批时间最长，适应症最多,8,目前经FDA获批的PARP抑制剂OlaparibNirapa,主要内容,1,背景,2,PARP,抑制剂的合成致死作用,3,PARP,抑制剂在全球范围的获批情况,4,PARP,抑制剂在卵巢癌中的临床应用,5,PARP,抑制剂临床应用的未来方向,6,专家共识小结,9,主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制,目前,CFDA,唯一获批的,PARP,抑制剂适应症解读,10,目前CFDA唯一获批的PARP抑制剂适应症解读10,铂敏感复发（,PSR,）：含铂化疗后无进展生存期,6,个月,铂难治,铂耐药,部分铂,敏感,铂敏感,4 weeks,PSR,11,铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期6个月铂难治,RECIST 1.1,评价标准简介,以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后,CR/PR,是考虑是否,PARPi,维持治疗的另一因素,完全缓解（,CR,）,：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴,10mm,部分缓解（,PR,）,：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少,30%,疾病进展（,PD,）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小的），靶向病灶直径之和增加,20%,；除外增加,20%,，直径之和的绝对值增加,5mm,。（注意：出现,1,处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展）,疾病稳定（,SD,）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到,PR,且增大未到达,PD,。,1,revised RECIST guideline(version 1.1)J.Eur J Cancer,2009,45(2):228-247,12,RECIST 1.1评价标准简介以靶病灶的评估方式为例解读，,Study 19,：研究设计,目的：评估口服,Olaparib,作为维持治疗的疗效和安全性,设计：随机、双盲、安慰剂对照、,II,期维持治疗研究,16,个国家，,82,个研究中心，入组,265,名患者,对铂类药物敏感的高级别浆液性卵巢癌,既往接受,2,种含铂治疗方案,最后一次化疗为含铂类方案，患者在入组前维持,PR,或,CR,CA-125,稳定,治疗直至,进展,奥拉帕,利,400mg bid,口服,(N=136),安慰剂口服,bid,(N=129),R,主要终点：根据,RECIST,评估,PFS,次要终点：,OS,、,OR,、,HRQoL,、安全性和耐受性等,Ledermann J,et al.Lancet Oncol 2014;15(8):852-861.,13,Study 19：研究设计目的：评估口服Olaparib作为,SOLO 2,：,Olaparib,维持治疗,III,期临床研究,敏感性分析：盲法独立中央审查（,BICR,）的,PFS,2017 SGO Late Breaking Abstract 2,患者,BRCA1/2,突变,铂敏感复发卵巢癌,至少经历过,2,线含铂化疗,对最近,1,次含铂治疗,CR,或,PR,安慰剂组,N=99,Olaparib,300mg bid,N=196,2:1,随机,首要终点,研究者评估的,PFS,2,片,150mg,片剂，一日两次,14,SOLO 2：Olaparib维持治疗III期临床研究敏感性,NOVA,：,Niraparib,维持治疗,III,期临床研究,*,.,中位随访时间,16.9m,铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌,治疗：,4,周期含铂治疗,对铂治疗有效,Niraparib 300mg qd,N=138,安慰剂,N=65,Niraparib 300mg qd,N=234,安慰剂,N=116,47,例仍在治疗,*,4,例仍在治疗,*,46,例仍在治疗,*,12,例仍在治疗,*,gBRCAmut,N=203,Non-gBRCAmut,N=350,2:1,随机,2:1,随机,治疗至疾病进展,治疗至疾病进展,2017 SGO Abs 8084,15,NOVA：Niraparib维持治疗III期临床研究*.中,ARIEL 3:,Rucaparib,维持治疗,III,期研究,高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌,对倒数第二次含铂化疗敏感,对最近含铂化疗有效（,CR,或,PR,）,排除二次手术后无可评估病灶的患者,CA-125,正常范围内,对残余肿瘤大小无限制,ECOG PS,1,此前未经,PARPi,治疗,2:1,随机,NGS,突变分析,HRR,状态,BRCA1,或,BRCA 2,非,BRCA HRR,基因,以上均不是,对最近含铂化疗的疗效,CR,PR,倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（,PFI,）,612m,12m,Rucaparib,600 mg BID,N=375,安慰剂,BID,N=189,Coleman,RL et al.Lancet Oncol,2017,S0140-6736(17)32440-6(Epub ahead of Print);,16,ARIEL 3:Rucaparib维持治疗III期研究高级,17,17,使用奥拉帕利的患者，,3,级不良反应,发生率、,药物减量,或,停药,的比例均,最低,3-4,级,血液学,不良事件发生率也,最低,18,使用奥拉帕利的患者，3级不良反应发生率、药物减量或停药的比,PARP,抑制剂中唯一随访,5,年数据,Study 19:11%,患者治疗,6,年,19,DCO:May 2016,Gourley C et al.,J Clin Oncol 35,2017(suppl;poster related to abstr 5533),19,PARP抑制剂中唯一随访5年数据Study 19:11%患者,奥拉帕利,单药治疗,研究进展,Study 42,一项,II,期、非随机、多中心研究，评估,Olaparib,在三线或后线含铂方案治疗后用于,BRCA1/2,胚系突变的晚期实体肿瘤患者单药治疗的疗效,目的：评估口服,Olaparib,单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性,设计：单臂、,II,期单药治疗研究,6,个国家，,13,个研究中心，入组,298,名患者,18,周岁；,确认为胚系,BRCA1/2,突变；,有可测量病灶；,ECOG 0-2,分；,至少符合以下一种情况：,铂耐药的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过,3,线以上化疗（,HR,阳性或,HER2,阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期系统治疗后进展,奥拉帕尼,400mg bid,直至疾病进展,出现不良反应准予减量至,200mg bid,或,100mg bid,或停药,主要终点：,Response Rate,（,2,周期后，每周期,28,天）,次要终点：,Objective response rate,；,PFS,；,duration of response,；,Safety and tolerability,Kaufman B,et al.J Clin Oncol 2015;33(3):244-250.,20,奥拉帕利单药治疗研究进展Study 42一项II期、非随,不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益,铂敏感状态,患者例数（有可测量病灶）,ORR,，,%,中位缓解时间，月,总人群,137,34,7.9,铂敏感,39,46,8.2,铂耐受,81,30,8.0,铂抵抗,14,14,6.4,铂敏感状态未知,3,67,6.3,Domchek SM,et al.Gynec