Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,胆汁淤积的诊断和治疗进展,同济大学附属同济医院 消化科,2015.7,胆汁淤积的诊断和治疗进展,定义和概述,病理生理状态而非疾病,胆汁形成减少和,/,或胆汁流动障碍,临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒,在无症状患者中，早期生化异常往往表现,为,ALP,和,-GT,升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症,类型,肝内胆汁淤积：,肝细胞,和,胆管细胞,肝外胆汁淤积,定义和概述病理生理状态而非疾病,胆汁淤积的生化指标,（,EASL,，,2009,）,ALP,（,AKP,）水平高于,1.5,倍,正常值上限（,ULN,）,+,-GT,水平高于,3,倍,正常值上限（,ULN,）,1.,2.,胆汁淤积的生化指标（EASL，2009）ALP（AKP）水平,胆汁的形成和分泌,胆汁的形成和分泌,胆汁的形成和分泌,肝细胞和胆管细胞转运体,胆汁的形成和分泌肝细胞和胆管细胞转运体,肝外胆汁淤积形成主要机制,肝外胆汁淤积形成主要机制,Zollner G&Trauner M.,Clin Liver Dis,2008;12:1,肝内胆汁淤积形成主要机制,Zollner G&Trauner M.Clin Li,转运蛋白,转运功能,遗传缺陷,活性表现,肝窦基侧膜,NTCP,胆盐,不明,明显降低,OATP2,有机阴离子,中度降低,毛细胆管膜,BSEP,胆盐,PFIC2,中度降低,MDR1,多种特异性有机溶质,无变化,MDR3,磷脂酰胆碱,PFIC3,无变化,MRP1,有机阴离子,增加,MRP2,有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素,Dubin-Johnson,综合征,降低,MRP3,有机阴离子，胆盐,增加,CFTR,氯离子,囊性纤维化,FIC1,氨基磷脂,PFIC1,无变化,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜 NTCP胆,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积,病毒性肝炎胆汁淤积,酒精或非酒精性脂肪性肝炎,药物或胃肠外营养所致胆汁淤积,遗传性疾病如：良性复发性肝内胆汁淤积（,BRIC,）、进行性家族性肝内胆汁淤积（,PFIC,）、,ABCB4,缺乏,妊娠期肝内胆汁淤积（,ICP,）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：,如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌,良性浸润性疾病：,如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病,管壁发育异常：,如先天性肝纤维化,血管性疾病如布,-,加综合症、静脉闭塞性疾病,肝硬化（,各种原因,）,肝细胞性胆汁淤积 败血症、毒血症所致胆汁淤积恶性浸润性疾病：,胆管细胞性胆汁淤积,PBC,、,PSC,及合并,AIH,重叠综合症,IgG4,相关性胆管炎,特发性成人肝内胆管缺失症,管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征,囊性纤维化,药物性胆管病,移植物抗宿主病,继发性硬化性胆管炎,:,各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与,AIDS,和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,胆管细胞性胆汁淤积 PBC、PSC及合并AIH重叠综合症药物,肝外胆汁淤积,胆系疾病,胆总管结石,先天性肝外胆管闭锁,胆总管,/Oddi,括约肌狭窄,胆管寄生虫,胆总管囊肿,肿瘤性疾病,（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）,胰腺疾病,（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管囊肿,最近，由荷兰,Ulrich,教授、美国,Eric Gershwin,教授等牵头，正式倡议，将,PBC,（原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎）,Primary Biliary Cirrhosis,Primary Biliary,Cholangitis,PBC,PBC,J Hepatol,2015,有助于缓解,PBC,患者的心理压力，增强战胜疾病的信心,PBC,更名,最近，由荷兰Ulrich教授、美国Eri,Changing Nomenclature for PBC:From cirrhosis to cholangitis,Ulrich Beuers,1*,M.Eric Gershwin,2,Robert G.Gish,3,Pietro Invernizzi,4,David E.J.Jones,5,Keith Lindor,6,Xiong Ma,7,Ian MacKay,8,Albert Pars,9,Atsushi Tanaka,10,John M.Vierling,11,Raoul Poupon,12,Journal of Hepatology,2015,(Accepted),Submitted to Hepatology,GUT and Gastroenterology,欧州肝病学会（,EASL,）,Statement,Changing Nomenclature for PBC:,上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率,慢性病毒性肝炎,病毒性肝炎肝硬化,酒精性肝炎,酒精性肝硬化,（,%,）,非酒精性脂肪肝,药物性肝病,隐源性肝硬化,混合性肝硬化,血吸虫性肝硬化,肝肿瘤,原发性胆汁性胆管炎,原发性硬化性胆管炎,自身免疫性肝炎,陆伦根，等,.,上海数据，,2014,上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率慢性病毒性肝炎 病毒性,病 因,男性,女性,总人群,P,值,总发生率,+,-,+,-,+,-,（,%,）,慢性病毒性肝炎,96,1668,34,694,130,2362,0.431,5.22,病毒性肝炎肝硬化,47,645,16,353,63,998,0.107,5.94,酒精性肝炎,12,61,1,5,13,66,-,16.46,酒精性肝硬化,7,85,0,1,7,86,-,7.53,非酒精性脂肪肝,1,22,0,14,1,36,-,2.70,药物性肝病,20,39,27,80,47,119,0.236,28.31,隐源性肝硬化,4,33,9,47,13,80,0.0.474,13.98,混合性肝硬化,3,30,0,8,3,38,-,7.32,血吸虫性肝硬化,5,26,5,41,10,67,0.743,12.99,肝肿瘤,128,210,31,73,159,283,0.134,35.97,原发性胆汁性肝硬化,3,2,18,26,21,28,0.733,42.86,原发性硬化性胆管炎,1,1,2,0,3,1,-,75,自身免疫性肝炎,0,5,8,13,8,18,-,30.77,性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异,陆伦根，等,.,上海数据，,2014,病 因男性女性总人群P 值总发生率+-+-+-（%）慢性,胆汁淤积的病因,Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.,PBC,:,原发性胆汁性胆管炎；,PSC,:,原发性硬化性胆管炎,CPH,:,慢性迁延性肝炎；,CAH,:,慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对,2520,例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,胆汁淤积的病因Bortolini M,et al.Dru,胆汁淤积的结局,Bile acids,h,Bile acids,h,Apoptosis,Necrosis,Fibrosis,Bile acids,Cytokines,chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53,胆汁淤积的结局Bile acidshBile acidshA,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（,病毒、酒精、药物、免疫,）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992,肝硬化,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫,胆汁淤积的临床和生化表现,生化表现,碱性磷酸酶升高（,AKP,）,谷氨酰转肽酶升高（,-GT,）,高胆红素血症,高结合胆红素血症,高胆固醇血症及黄色瘤形成,血清胆汁酸盐升高,CA-199,升高,临床表现,瘙痒,疲倦,脂肪吸收不良所致脂肪泻,脂溶性维生素吸收不良,胆固醇吸收不良,骨质疏松,胆汁淤积的临床和生化表现生化表现临床表现,病史、体检,肝功能试验,ALP,和,-,GT,B,超、,CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、,内镜、,经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267,病史、体检肝功能试验ALP和-GTB超、CT胆管扩张胆管,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性胆管炎（,PBC),原发性硬化性胆管炎,(PSC),PBC,或,PSC-,自身免疫性肝炎重叠综合征,IgG4,相关性胆管炎,药物性胆汁淤积性肝病,遗传性胆汁淤积性肝病,妊娠期胆汁淤积性肝病,病毒性肝炎后胆汁淤积,临床常见胆汁淤积性肝病原发性胆汁性胆管炎（PBC),原发性胆汁性胆管炎（,PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,抗线粒体抗体（,+,）,抗线粒体抗体,M2,、,M4,（,+,）,原发性胆汁性胆管炎（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破,原发性硬化性胆管炎(,PSC,),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性肝纤维化,原发性硬化性胆管炎(PSC)Common bile duc,IgG4,相关性胆管炎,胆酶升高明显,IgG4,血清学、组织学 均（,+,）,线粒体抗体,AMA,、,AMA-M2,均（,-,）,组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变,可伴有胰腺和,/,或肾脏的损伤,对激素治疗反应良好,IgG4相关性胆管炎胆酶升高明显,IgG4,相关性疾病,自身免疫性胰腺炎（,AIP,）,IgG4,相关性胆管炎,IgG4,相关性唾液腺炎（,MD,）,IgG4,相关性肾病,IgG4,相关性垂体炎,后腹膜纤维化,肝内胆汁淤积,IgG4相关性疾病 自身免疫性胰腺炎（AIP）肝内胆汁淤积,药物性胆汁淤积性肝病,(,2009,年,EASL,建议,),诊断药物性胆汁淤积肝病（,ALP2ULN,或,ALT,（,ULN,）,/ALP,（,ULN,）比值,2,）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（,/C1,）。肝活组织检查并非必需（,/C2,）。,即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测,(/C2),；,可应用,UDCA,或糖皮质激素进行试验性治疗。,药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议)诊断药物性胆,妊娠期肝内胆汁淤积,(,ICP,),妊娠期瘙痒,血清,ALT,水平以及空腹胆汁酸水平升高,除外其他原因的肝功能异常或瘙痒,产后血清肝功能完全正常后，,ICP,的诊断即可得到确证,妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)妊娠期瘙痒,胆汁淤积,治疗选择,去除病因和病因治疗,保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死,增加胆汁流动和胆汁分泌,抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,胆汁淤积治疗选择去除病因和病因治疗,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53-80,胆汁淤积药物治疗的靶点Paumgartner and Pus,胆汁淤积治疗