单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾性骨病与活性维生素,D3,的应用,慢性肾脏病的分期,阶段,描述,分期,GFR(ml/min/1.73m,2,),相关表现,1,肾损伤（,GFR,正常或增加）,90,白蛋白尿、蛋白尿、血尿,2,肾损伤（,GFR,轻度下降）,60-89,白蛋白尿、蛋白尿、血尿,3,GFR,中度下降,30-59,慢性肾功能不全、早期肾功能不全,4,GFR,严重下降,15-29,慢性肾功能不全、晚期肾功能不全,5,肾衰竭,70,肾性骨病的实验室指标,血钙：在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中那么正常或正常偏高。,血磷：晚期肾衰患者升高GFR降至25ml/min。,血PTH：升高，全段PTHiPTH分泌后分解成氨基N端和羧基C端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。,血碱性磷酸酶AKP：,总AKP：主要反映骨骼与肝脏AKP的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。,骨特异性AKP:由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。,血清骨钙素：反响成骨细胞活性,血1,25-(OH)2D3：肾衰时浓度下降,肾性骨病的诊断,病理根底：CKD、CRF,临床病症：慢性肾衰患者合并骨痛等,血液检查：低钙、高磷、iPTH、AKP,X-线检查，SHPT可做甲状旁腺影像学检查,骨活检,肾性骨病的治疗原那么,降低血磷,1、限制磷的摄入,每日摄入量控制于800-1000mg,2、使用磷结合剂：主要用于饮食限磷仍不能控制者,含钙的磷结合剂，如碳酸钙，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。,有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如RenagelSevelamer HCL，碳酸镧等。,如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷7mg/dl,可短期34周使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。,3、充分透析，改善血液净化方式,增加透析对磷的去除，有助于控制透析间期的血磷水平。,纠正低血钙，防止高血钙,低血钙,补充含钙制剂,VitD3,相对高的含钙透析液,高血钙,当血钙10.2mg/dl2.62mmol/L时需治疗,减少钙盐摄入,减少与停用含钙制剂,减少与停用活性VitD制剂,使用低钙透析液1.25mmol/L,甲状旁腺切除,是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段,药物性切除,甲状旁腺组织局部注射:溉纯,(calcijeet),或无水酒精,手术切除,经药物冲击治疗仍不能控制的严重病例,甲状旁腺增生过大或结节形成,药物治疗过程中出现顽固高血钙、转移性钙化,活性维生素,D,的生物学作用,经典作用 调节钙磷代谢 调节,PTH,激素分泌 骨代谢平衡,非经典作用 免疫调节 细胞增生与分化 抗肾脏纤维化,造血系统 心血管系统 ,活性,VitD3,还是细胞循环调节剂,影响细胞的增殖,分化和凋亡,.,通过,VDR,作用,临床除了治疗肾性骨病外,治疗炎症,皮肤病,骨质疏松,癌症,和免疫性疾病,.,直接作用,降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；,增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。,间接作用,促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反响抑制PTH分泌。,骨骼作用,作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。,1,25-(OH),2,D3,的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗，当GFR 70pg/ml，4期110pg/ml，5期300pg/ml,1,25-(OH)2 D3治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg/dl4.52 mmol/L,1,25-(OH),2,D3,的,适应症,PTH,、,钙磷纠正的目标范围,CKD,分期,PTH,目标范围,钙、磷维持水平,Ca*,P,3,期,35-70pg/ml,(3.85-7.7pmol/L),8.4-9.6mg/dl,(2.10-2.37mmol/L),2.7-4.6mg/dl,(0.87-1.49mmol/L),4,期,70-110pg/ml,(7.7-12.1pmol/L),同 上,5,期,150-300pg/ml,(16.5-33pmol/L),8.4-10.2mg/dl*,(2.10-2.54mmol/L),3.5-5.5mg/dl,(1.13-1.78mmol/L),血钙应以矫正钙浓度为标准，矫正钙血清总,Ca,0.8(4-,白蛋白浓度,g/dl),CKD5,期患者 血,Ca.P.,浓度应尽量接近目标值的低限为佳。,钙磷乘积：,Ca P10.2mg/ml，,应减少或停用含钙的磷结合剂,严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3,透析患者，可使用低钙透析液1.25mmol/L,建议于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药,严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内,活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合理的剂量维持以晚间810PM服用为好,5期CKD患者PTH不宜抑制过低，应维持在150300pg/ml为宜。,活性维生素,D,的来源,罗盖全,化学结构带来的优势,罗盖全,无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素,D,1,25(OH),2,D,3,1,25(OH)2D3,罗盖全,1,25(OH),2,D,3,1,25(OH),2,D,3,25,羟化酶,1,羟化酶,1,(OH),D,3,普通,VitD,3,25-(OH)D,3,罗盖全,药代动力学特性,口服后很快被吸收,26,小时达血药浓度峰值,7,小时后尿钙水平增高,910,小时,24,25(OH),2,D,3,等,经肝肾双线排泄,80%,从肝、胆汁及肠道中排出,20%,从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,罗盖全,药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1-(OH)D3后药代动力学比较,罗盖全,4.0ug,po,1-(OH),D,3,4.0ug,po,半衰期短，假设出现高钙情况，停药后很快缓解，平安可靠,罗盖全用药2小时即迅速到达血药浓度峰值，起效迅速，快速到达最低有效浓度,1,25-(OH)2D3的生物利用度为72.2%,1-(OH)D3为29.9%,1-(OH)D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,罗盖全的使用方法1,小剂量持续疗法,主要适用于,CKD3,、,4,期,轻度继发性甲旁亢患者,或,CKD5,期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段,用法：,0.25ug,，每天,1,次，口服,小剂量持续疗法的剂量调整,假设能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围,如果iPTH水平没有明显下降，那么增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原那么上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P,在适宜的目标范围，并防止不良反响。,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组20人，对照组碳酸钙组5.8-18g/d11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗,3,月后，血,iPTH,水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至,10,月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,小剂量持续疗法的疗效,(1),结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨纤维化骨形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响,方法：16名肾性骨病患者Ccr20-60ml/min随机分为罗盖全组日和抚慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,小剂量持续疗法的疗效,(2),罗盖全,-,小剂量持续,疗法,结论：,显著降低甲状旁腺素,显著降低特异性骨组织表现,显著增加骨密度,无明显高钙血症出现,推荐常规剂量罗盖全,作为血透病人常规用药,罗盖全的使用方法2,大剂量间歇疗法冲击疗法,主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者,也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者,用法,PTH 300-500pg/ml，每次12ug,每周2次，口服,PTH 500-1000pg/ml，每次24ug，每周2次，口服,PTH 1000pg/ml，每次46ug，每周2次，口服,大剂量间歇疗法的剂量调整,如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，那么每周剂量增加2550%。,一旦PTH降到目标范围，剂量减少2550，并根据PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围。,大剂量间歇疗法的生物利用度,1严重的甲旁亢，要抑制PTH，需到达高的血峰浓度,2顶峰后浓度迅速下降，故能防止血钙的过度升高,大剂量间歇疗法的疗效评价,(1),间断口服骨化三醇,（,n=9,）,静脉冲击给予骨化三醇,（,n=8,）,0,月,34095,310147,1,月,272130,159129,a,2,月,168108,b,15184,c,3,月,15184,9140,4,月,13688,d,8058,e,a:p=0.047;b:p=0.005;c:p=0.002;d:p=0.001;d:p=0.0001与0月比较,骨化三醇剂量24ug/次 Biw,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度ng/ml,不管静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。,-,Bacchini G,et al.Nephrol 1997;77:267-72,大剂量间歇疗法的疗效评价,(2),第,1,月,第,2,月,第,3,月,目的：比照常规剂量0.25ug/天与两种冲击剂量2ug每周2次，4ug每周2次对继发性甲旁亢的疗效,结论：,罗盖全冲击疗法缓和,iPTH,过度分泌的疗效更显著,杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，73，230-234,大剂量间歇疗法的疗效评价,(3),血清iPTH水平pg/ml,57.4%,61.2%,骨化三醇,2,6ug,每周,2,次或每周,3,次间歇给药均能能显著降低中,/,重度继发性甲旁亢,PTH,水平,Gallieni M,et al.Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,罗盖全,冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al.Nephron 1994;Vol 68:221-228,大剂量间歇疗法的疗效评价,(4),大剂量间歇疗法的平安性1,冲击治疗组,常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29,Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率,方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组，,冲击治疗组3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组0.250.5ug,qd,n=8),大剂量间歇疗法的平安性2,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响,方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组罗盖全0.5ug,qd,n=15，冲击治疗组罗盖全2.0ug,Biw,n=1