单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第八章 甾体激素生产工艺,8.1,概述,8.2,氢化可的松生产工艺,11/20/2024,1,8.1,概述,甾体类药物的结构与临床应用,甾体化合物的生产工艺路线研究,11/20/2024,2,甾体类药物的结构与临床应用,甾体化合物又称类固醇，是一类含有,环戊烷多氢菲核,的化合物，结构通式如右图所示。,三个六元环和一个五元环组成，分别成为,A,、,B,、,C,、,D,环。,11/20/2024,3,甾体类药物的结构与临床应用,甾体化合物广泛存在于动植物组织或某些微生物的细胞中，比较常见的甾体化合物有：,动物,组织中：,胆固醇,、胆酸、脱氧胆酸、皮质醇和皮质酮等肾上腺皮质激素，性激素（雄酮、孕酮和雌二醇）,植物,组织中：,薯蓣皂素,、豆葫醇等,酵母,细胞中：麦角固醇等。,11/20/2024,4,甾体激素药物主要分为三大类：,肾上腺皮质激素：可的松、氢化可的松等,性激素：孕酮、雌酮、睾丸酮等,蛋白同化激素：,17,-,甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等,甾体类药物的结构与临床应用,抗炎、解毒、抗过敏，治疗胶原性疾病等,性机能不全所致疾病、雄性器官衰退和妇科疾病,促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力。,11/20/2024,5,甾体化合物的生产工艺路线研究,化学合成与微生物转化相结合,天然结构的甾体化合物活性极低，必须对其进行结构改造。,化学合成反应步骤多，收率极低，无法进行工业化生产。,利用微生物的酶催化作用，可使有机化合物某一特定部位（或基团）转变为结构上相类似的另一种化合物。,11/20/2024,6,胆固醇,胆固醇的作用：,（,1,）形成胆酸,（,2,）构成细胞膜,（,3,）合成激素,胆固醇的危害：,血中胆固醇过高会引起,动脉硬化,和,心脏病。,胆固醇的结构,11/20/2024,7,薯蓣皂素,有“激素之母”之称。,我国主要以黄姜为原料提取,11/20/2024,8,8.2,氢化可的松的生产工艺,典型化学制药工艺,氢化可的松,8.2.1,简介,8.2.2,生产工艺,11/20/2024,9,简介,氢化可的松,又名皮质醇，化学名：,11,，,17,，,21-,三羟基孕甾,-4-,烯,-3,，,20-,二酮（,11,，,17,，,21-,trihydroxypregn,-,4ene-3,20-dione,）,11/20/2024,10,性质,氢化可的松又名,皮质醇,，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点,217,220,，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（,1,：,40,）和丙酮（,1,：,80,）,简介,氢化可的松,11/20/2024,11,药理性质,糖皮质激素药物，临床上用作,抗炎药,，也有,保钠排钾,作用主要用于抢救危重中毒性感染。,简介,氢化可的松,11/20/2024,12,临床用途,1.,抗炎作用,2.,免疫抑制作用,3.,抗毒素作用,4.,抗休克作用,5.,血液与造血系统作用,6.,中枢神经系统作用,简介,氢化可的松,11/20/2024,13,不良反应,1.,医源性肾上腺皮质功能亢进,2.,诱发或加重感染,3.,刺激胃酸或胃蛋白酶分泌,4.,诱发胰腺炎或脂肪肝,5.,反跳现象,简介,氢化可的松,11/20/2024,14,制备,环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用,全合成,的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经,30,多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值。,从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。,氢化可的松,11/20/2024,15,生产工艺路线,以,薯蓣皂素,为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、,16-17-,环氧黄酮、,17-,羟基黄体酮、醋酸化合物,S,等中间体制取氢化可的松。,氢化可的松,11/20/2024,16,生产工艺路线,1.,5.16,-,孕甾二烯,-3-,醇,-20-,酮,-3-,醋酸酯的制备,2.16-17-,环氧黄体酮的制备,3.17-,羟基黄体酮的制备,4.,4,-,孕甾烯,-17,，,21-,二醇,-3,，,20-,二酮的制备,5.,氢化可的松的制备,氢化可的松,11/20/2024,17,薯芋皂素,双烯醇酮醋酸酯,孕甾二烯,-3,-,醇,-20-,酮,-3-,醋酸酯的制备,氧化开环反应,加压消除开环反应,水解,-1,4-,消除反应,薯蓣皂素,氢化可的松,11/20/2024,18,将薯蓣皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，,195,200,，反应,50min,，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至,5,以下，投入预先配制的,氧化剂,（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在,60,70,保温反应,20min,，加热到,90,95,，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得,双烯醇酮醋酸酯,精品。,工 艺,氢化可的松,氢化可的松,11/20/2024,19,双烯醇酮醋酸酯,环氧化物,16,17-,环氧黄体酮,的制备,环氧化反应,工艺,环氧黄体酮,工艺,11/20/2024,20,环氧黄体酮,O,ppenauer,氧化反应,工艺,环氧黄体酮,11/20/2024,21,加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加,20%,氢氧化钠液，,30,反应，降温到,222,，慢慢加入过氧化氢，控制温度,30,以下，加毕，反应,8h,，当环氧化物熔点在,184,以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到,p,H 7,8,，加入预先配制的,异丙醇铝,，加热回流,1.5h,，冷却到,100,以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。,工 艺,工艺,环氧黄体酮,11/20/2024,22,1),过氧化氢的控制,(30),2),环氧化反应在碱性介质中进行,3)O,ppenauer,反应在无水条件下进行,反应条件,工艺,环氧黄体酮,11/20/2024,23,环氧黄体酮,16-,溴,-17,羟基黄体酮,17-,羟基黄体酮,17,-,羟基黄体酮,的制备,开环反应,氢解除溴,工艺,羟化黄体酮,羟化黄体酮,工艺,羟化黄体酮,工艺,羟化黄体酮,11/20/2024,24,将氢溴酸预冷到,15,，加入环氧黄体酮，温度不超过,24,26,，反应,1.5h,，将反应物倾入水中，静置过滤，得,16-,溴,-17,羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于,34,36,滴加,醋酸铵,-,吡啶,溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到,65,68,保温,15min,，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得,17-,羟基黄体酮。,工 艺,工艺,羟化黄体酮,11/20/2024,25,1),氢溴酸的控制,(0.5%),防止,C-4,双键加成反应,2),镍的活性控制,3),氢溴酸对镍是毒化剂,反应条件,工艺,羟化黄体酮,11/20/2024,26,17-,羟基黄体酮,17-,羟基,-21-,碘黄体酮,醋酸化合物,S,孕甾烯,17,21-,二醇,-3,20-,二酮的制备,碘代反应,酯化反应,工艺,孕甾烯二酮,17-,羟基黄体酮,17-,羟基,-21-,碘黄体酮,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,孕甾烯二酮,工艺,11/20/2024,27,加入氯仿和氯化钙,-,甲醇溶液的,1/3,量，搅拌下投入,17-,羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至,0,。将碘溶于其余,2/3,的氯化钙,-,甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持,02,，完毕，继续保温搅拌反应,1.5h,。加入预冷至,-10,氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为,17-,羟基,-21-,碘黄体酮。加入,DMF,总量的,3/4,，使其溶解，降温到,10,，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到,90,，再保温反应,0.5h,，冷却到,-10,，过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物,S,。,工 艺,孕甾烯二酮,工艺,11/20/2024,28,1),氢氧化钙,是催化剂,但粘稠,因此用氧化钙,2),碘化物遇热易分解,因此逐步升温,反应条件,孕甾烯二酮,工艺,11/20/2024,29,氢化可的松,醋酸化合物,S,氢化可的松的制备,氢化可的松,工艺,氢化可的松,工艺,氢化可的松,11/20/2024,30,1,）将梨头霉菌在无菌条件下培养，,2,）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐，搅拌，用氢氧化钠调,p,H,到,5.7,6.3,，加入,0.3%,的豆油。在,120,灭菌,0.5h,，通入无菌空气，降温到,27,28,，,工 艺,工艺,氢化可的松,11/20/2024,31,3,）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵,28,32 h,。用氢氧化钠调,p,H,到,5.5,6.0,，投入醋酸化合物,S,乙醇液，调整好通氢量，氧化,8,14h,，再投入醋酸化合物,S,乙醇液，氧化,40 h,，到达终点后，滤除菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至,0,10,，过滤、干燥得氢化可的松粗品。,工 艺,工艺,氢化可的松,11/20/2024,32,4,）将粗品加入,16,18,倍,8%,的甲醇,-,二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至,0,5,，过滤、干燥得氢化可的松。,工 艺,工艺,氢化可的松,11/20/2024,33,梨头霉菌发酵的控制,该工序影响因素较多：,pH,值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。,反应条件,工艺,氢化可的松,11/20/2024,34,表氢可的松,工艺,氢化可的松,醋酸可的松,氢化可的松,工艺,氢化可的松,11/20/2024,35,表氢化可的松转化为醋酸可的松,该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为,C21,羟基,C11,羟基,C17,羟基,，所以在氧化,C11,羟基时必须先将,C21,位羟基保护起来，有效的办法为,乙酰化,，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化。,工艺,氢化可的松,11/20/2024,36,主要为含铬废水的处理（,Cr,Cr,2+,Cr,3+,Cr,6+,）,氧化还原法,活性炭吸附法,反渗透法,离子交换法,工艺,氢化可的松,三废处理,11/20/2024,37,