单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重症肌无力,华山医院神经内科 赵重波,重症肌无力华山医院神经内科 赵重波,1,流行病学,国外,患病率为43-84/1,000,000，文献报道最高达20/100,000，患病率逐年增加，上世纪90年代的患病率高于50年代4倍,年发病率为1/300,000，文献报道最高达20.4/100,000,既往死亡率为30-40%，目前大致为3-4%,国内,1956-1998武汉同济医院神经科诊治2385例MG病人,1993-2004上海华山医院神经科入院诊治617例MG病人,国内报道发生危象病人的病死率为24%,流行病学国外,2,病因和发病机制,自身免疫,体液免疫,抗体与AchR结合后加速受体的降解,阻断乙酰胆碱（Ach）与受体的结合,通过补体激活而破坏AchR,抗体阴性者有30%血清中可检测到MuSK抗体,细胞免疫,补体参与,病因和发病机制 自身免疫,3,重症肌无力课件,4,病因和发病机制,胸腺异常,90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%为胸腺增生，10-15%为胸腺瘤,胸腺瘤和增生胸腺内富含AChR反应性T细胞,胸腺肌样上皮细胞表面存在AchR,病毒感染和特定的遗传素质,分子模拟机制,病因和发病机制胸腺异常,5,病因和发病机制,遗传因素,病人家系中的发病率比普通人群高1000倍,一级亲属中约有33-45%在单纤维肌电图上呈现jitter增宽，约50%的血清AchR抗体水平轻度增高,AchR亚单位、TCR和细胞因子基因多态性,组织相容抗原（HLA）基因多态性,病因和发病机制遗传因素,6,临床表现,任何年龄均可罹病，女性略多于男性,成年人重症肌无力有两个发病高峰,第一个高峰为20-30岁，以女性多见，常伴胸腺增生；,第二个高峰为40-50岁，男性较为多见，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病,我国肌无力病人中，14岁以下儿童约占15-25%左右，高于白种人的报道,临床表现 任何年龄均可罹病，女性略多于男性,7,临床表现,全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见,症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重,可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群,四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主,严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难,晚期病人可出现肌萎缩,临床表现全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见,8,临床类型,Osserman分型,型眼肌型,a型轻度全身型,b型中度全身型,型重度全身型,型重度全身型伴呼吸危象,美国重症肌无力基金会（MGFA）分型,临床类型Osserman分型,9,临床类型,按受累肌群分类,眼肌型,延髓肌型,全身肌型,脊髓肌型,临床类型按受累肌群分类,10,临床类型,按受累年龄分类,成年人重症肌无力,全身肌型,局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）,儿童重症肌无力,局限型,全身肌型,新生儿重症肌无力,临床类型按受累年龄分类,11,实验室检查,70%-80%的MG病人血清抗体阳性，我国儿童型MG病人大多阴性,部分抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体,伴胸腺瘤病者可测到Titin、Raynodin抗体,合并甲状腺机能亢进者可有T3，T4增高，TSH降低,胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%),肌电图低频重复刺激（3HZ/秒）后，电位衰减10%以上，单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞,实验室检查 70%-80%的MG病人血清抗体阳性，我国儿童型,12,重复电刺激,正常肌肉重复电刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅无变化,MG最初刺激4-5下时 CMAP 波幅递减，,达,10以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更加明显,全身型MG阳性率约为75，眼肌型MG,阳性率仅为,50,重复电刺激正常肌肉重复电刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅无,13,A.正常肌肉,B.MG病人,C.MG病人，第四个波幅下降约24%,D.MG病人持续运动30s后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显,E.MG病人运动4分钟后做重复电刺激，波幅下降明显,A.正常肌肉,14,诊断,临床诊断,典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后缓解,晨轻暮重现象,疲劳试验（+），如落幕现象,新斯的明试验阳性,诊断临床诊断,15,新斯的明试验,记录病人肌无力程度,肌注新斯的明0.5-1mg,30分钟后比较肌注前,后肌力改变,新斯的明试验记录病人肌无力程度 肌注新斯的明0.5-1mg,16,MG诊断步骤,病人初诊表现为波动性,肌无力，易疲劳,疲劳试验（+）和或新斯,的明试验阳性,临床诊断重症肌无力,血清抗体、低频重复,电刺激,是,否,MG诊断步骤病人初诊表现为波动性疲劳试验（+）和或新斯临床诊,17,鉴别诊断,全身型MG,1.其他神经肌肉接头疾病,-Lambert-Eaton综合征,-先天性肌无力综合征,-神经毒素中毒，如肉毒素、蛇毒,2.特发性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎,-格林-巴利综合征,-Miller-Fisher综合征,-CIDP,3.其他肌病，如特发炎症,性肌病、代谢性肌病和肌,营养不良症,延髓肌型MG,1.脑干卒中,2.运动神经元病,3.多颅神经病变,眼肌型MG,1.线粒体肌病，如KSS,2.眼咽型肌营养不良症,3.甲亢性眼病,4.脑干病变,5.其他原因的睑下垂,鉴别诊断全身型MG延髓肌型MG眼肌型MG,18,治疗,所有推荐的治疗方案均为经验性,治疗目标必须个体化,成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访,经治疗病情改善一段时间后反复多认为是某种情况的征兆而并非病情进展，此时应重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病或胸腺瘤,治疗所有推荐的治疗方案均为经验性,19,各种治疗的起效时间,治疗方法,起效时间,吡啶斯的明,10-15min,血浆置换,1-14天,静脉丙球,1-4周,强的松,2-8周,硫唑嘌呤,3-18月,环孢霉素,2-6月,霉酚酸酯,2-6月,各种治疗的起效时间治疗方法起效时间吡啶斯的明10-15min,20,抗胆碱脂酶药物,没有固定治疗剂量,不同肌群对其反应不一致,用药方案需采用“滴定法”，以在最小剂量水平获得最大疗效,常用药：,1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌无力症状时，1mg+阿托品0.5mg肌注,2.吡啶斯的明：60-120mg 3-4次/日,抗胆碱脂酶药物没有固定治疗剂量,21,副反应的识别和处理,副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔缩小、肠鸣音亢进,处理：调整用药并短期使用阿托品0.3mg或普鲁本辛15mg,抗胆碱脂酶药物,副反应的识别和处理抗胆碱脂酶药物,22,糖皮质激素,症状多于应用后6-8周内改善，近期发病和慢性病程者均有较好疗效,症状加重多发生在用药后2-18天内，最多持续1周,新近发病的病例疗效较好,伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较好反应,儿童眼肌型MG不推荐首选激素治疗,糖皮质激素症状多于应用后6-8周内改善，近期发病和慢性病程者,23,糖皮质激素,a),递增法,10-20mgQd每1-2周增加10mg 至1-1.5mg/kg后改为隔日方案 继续加大剂量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日）,适应症：,适合门诊病人,b),递减法,甲强龙500-1000mg或地塞米松10-20mgQd静滴连续7-10天后改用强的松100mg/隔天口服,适应症：,全身型住院病人；危象，已做气管切开；有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征,糖皮质激素a)递增法,24,糖皮质激素,减量步骤,有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持续8-12周后逐步减量,减量后的症状反复需1-2周才能有所反映，因而主张每2周减5mg，当减至20mg/隔天后改为每3月减5mg，至10mg/隔天后维持应用,糖皮质激素减量步骤,25,糖皮质激素,常用激素的特性比较,激素 抗炎作用相当剂量潴水钠 药理半衰期,强的松 3.5511236h,甲强龙 54 01236h,地塞米松 300.75 03654h,糖皮质激素常用激素的特性比较,26,糖皮质激素,副反应的预防和处理,保护胃粘膜：胃笑0.5 tid,补钙：葡萄糖酸钙1.0 tid,补钾：氯化钾片0.5 tid或安体舒通20mg bid,增强抵抗力：卡介苗葡多糖1支 im biw5,糖皮质激素副反应的预防和处理,27,指征：,病重但还没有危象,激素治疗反应不够满意,长期其他免疫抑制剂无效,原理：,抑制体液免疫反应,副作用：,肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制,用法：,CTX200mgBiw或Qod,ivgtt,环磷酰胺,指征：环磷酰胺,28,硫唑嘌呤（Imuran）,指征：,因患糖尿病、溃疡病而不能使用激素者,激素治疗反应不够满意者,急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者,原理：,抑制细胞免疫反应,副作用：,白细胞减少、肝损、脱发等,剂量：,50mg-150mg，2-3次分服疗程：6个月-12个月,硫唑嘌呤（Imuran）指征：,29,其它免疫抑制剂,环孢霉素,亲免素结合剂，选择性抑制T细胞免疫反应，,起初可予50-100mg，每天2次，最大剂量为5-6 mg/kg/天，维持血药浓度至75-150 ng/mL，用药期间需监测肾功能和血压,霉酚酸酯,选择性抑制抗原特异性增殖的T、B细胞克隆,每天2g，分2次服用,其他：FK506、B细胞表面CD20分子的单抗（利妥昔单抗）以及造血干细胞移植,其它免疫抑制剂环孢霉素,30,胸腺切除,指征：14岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者,胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可能在2-5年后,部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效,60岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤,胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳,术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂继续治疗,胸腺切除指征：14岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者,31,血浆交换,指征：,肌无力急性加重者,胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者,激素疗效不满意慢性病者,置换量：,推荐置换量为2-3L/次，每周3次，通常置换2-3次后症状明显改善，5-6次可达平台期,血浆交换指征：,32,丙种球蛋白,指征,：,同血浆交换,剂量,：,400mg/kg,iv隔日一次，5次为一疗程，一个月后可半量重复一次,不良反应,：,发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼吸急促等,使用方法,：,静滴滴前予地塞米松5mg静推，头30分钟内滴速控制为0.01-0.02ml/kg/分钟（按60kg算，约为1020滴/分钟），若病人无不适，速度可增大到0.04ml/kg/分钟（按60kg算，约为40滴/分钟），若出现副作用，应降低输注速度或停止输注直到症状消失，随后重新给予未用剂量。,丙种球蛋白指征：同血浆交换,33,胸腺放疗,机制与胸腺摘除相似，近年已少用,目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人,胸腺放疗机制与胸腺摘除相似，近年已少用,34,成人型MG治疗策略,是否缓解,否,是,是,否,PE或IVIG,是,是,否,是,胸腺瘤,是否有胸腺摘除指征,是否为全身型,年龄是否45,抗体是否阳性,肌无力是否严重,胸腺摘除,是否缓解,缓慢调整至最小有效剂量,强的松/AD+硫唑嘌呤,是否缓解？,是否耐受药物？,考虑加用环孢霉素、霉酚酸酯、环磷酰胺,PE或IVIG,单纯眼肌型,AD/强的松,缓慢调整至最小有效剂量,否,否,是,是,否,是,否,否,成人型MG治疗策略是否缓解否是是否PE或IVIG是是否是胸腺,35,儿童型MG 治疗策略,我国儿童型MG大多表现为眼肌型，由于部分患儿可自发缓解以及激素可引起发育迟缓等不良反应，使用激素一般较为慎重。主张首先用吡啶斯的明治疗，若3月后症状无改善或出现眼球活动障碍时建议激素治疗，方案基本同成人眼肌型MG,儿童型MG 治疗策略我国儿童型MG大多表现为眼肌型，由于部分,36,MG的特殊情况,肌无力危象,MG合并妊娠,MG与麻醉,MG合并甲状腺功能亢进,MG的特殊情况 肌无力危象,37,神经肌病论坛,神经肌病论坛 ,38,Thank you!,Thank you!,39,