,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性脑梗塞静脉溶栓治疗的研究,急性脑血管病是严重危害人类健康的常见病，给人类和社会造成了十分巨大的危害。在我国，急性脑血管病死亡人数占总死亡人数的,36.35%,，其中缺血性中风发病率占,6080%,。是中老年人最重要的致残和死亡原因。因此，长久以来对脑卒中的治疗和预防是医药界尤其是神经科学界的重大科研内容，也被列为历年来的国家攻关课题项目。,急性脑血管病治疗现况,急性脑血管病治疗现况（续）,长期以来，人类一直在探索治疗急性脑梗塞的有效方法，我国在,20,世纪,60,年代已开始应用静脉溶栓治疗急性脑梗死，但由于适应症及剂量掌握不够严格，导致出血的发生率过高而停止应用。从,20,世纪,80,年代开始，由于心肌梗死应用溶栓治疗取得显著成绩后，国际上又重新重视静脉溶栓治疗急性脑梗死的积极作用。动物实验证明，如闭塞血管能及时开通则可减少梗死灶体积，且能增加半暗带的神经细胞的存活率,（,1-2,）,。,急性脑血管病治疗现况（续）,溶栓治疗是当今急性脑梗死的一个最主要研究课题，约,80-90%,急性脑梗死是血栓堵塞脑动脉所致，而溶解血栓可特异性地逆转此病理过程。溶栓治疗急性脑梗死的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。,脑的正常血供和氧代谢及病理生理,脑是全身需氧、需血最多的器官。脑的重量占体重的,2%,，但脑的耗氧量是全身耗氧量的,10%,，脑血流（,CBF,）,正常的为,55,ml/100gmin,，,占全身血流量,15%,。脑的耗氧量为,156,umol/100gmin,由于脑细胞的需血和氧量特别大，所以脑组织的代谢特别旺盛，但是脑组织对缺血缺氧的耐受性特别差，,CBF,一旦发生障碍，很快就会出现神经功能异常；缺血达到一定程度后，局部脑细胞发生缺血坏死，而周边半暗带区对缺血的耐受时间较长，因此溶栓治疗的主要目的是挽救那些尚未坏死的缺血周边半暗带区脑组织。,在人类，完全中断脑供血,6,秒钟，出现意识丧失。心脏停搏,10,秒钟，自发脑电活动消失，,5,分钟即开始产生永久性的脑细胞损害。缺血,10-20,分钟，产生严重的广泛的选择性神经元坏死；缺血,1-2,小时出现局灶性脑梗死。,脑组织缺血缺氧后的病理生理演变过程的,2,个阶段,第一阶段,“,突触传递衰竭,”,。,CBF,阈值为（,18,2,）,ml/100gmin,，,此时脑自发电活动和诱发电位均消失，产生持续性意识丧失。动物实验表明，虽然脑组织血氧供应水平较低，但并没有达到致死的血氧水平。因此，若能在,36,h,内获得再灌注，大部分神经元可获修复，脑损害是可逆的。,第二阶段,“,膜泵衰竭,”,。脑细胞的生存取决于细胞内外离子平衡依靠膜泵功能维持，脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿、坏死等一系列不可逆的损害，故常危及患者生命。,急性脑梗死的溶栓治疗时间窗,缺血性脑卒中可进行有效治疗的时间称为治疗时间窗。溶栓治疗是唯一能迅速使闭塞血管再通的治疗方法，关键在于时间窗。,90,年代根据动物模型对缺血半暗带的病理形态，图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变，提出缺血治疗时间窗为,1-3,小时。根据文献记载，时间窗一般控制在,3,h,或,6,h,之内，如超过,12,h,，,即使头颅,CT,完全正常也不宜推荐应用溶栓治疗,（,3,）,。有许多因素可以影响急性脑梗死的溶栓治疗时间窗。不同个体的溶栓治疗时间窗存在较大的个体差异。根据所有研究资料来看，急性脑梗死发病,3,小时内绝大多数患者采用溶栓治疗是有效的；发病,3-6,小时大部分溶栓治疗可能有效；发病,6-12,h,小部分溶栓治疗也可能有效。,1994,年以后欧美国家开展了数个大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,（,4.,。,5,）,，提倡超早期溶栓时间,6,h,。,近来我国参考了国外多中心的研究结果，严格控制了适应症，时间窗，做为国家级,“,九五,”,攻关课题，对,511,例急性脑梗塞,6,h,内静脉溶栓是较安全有效的,（,6,）,。,对急性进展性卒中溶栓时间的观点,Baron,在动物实验中证明可逆性脑缺血转变为不可逆性，脑梗塞在时间上是个动态的过程，而不是时间内的固定现象。梗塞容积常常在闭塞后,24,h,以前甚至更长时间内的仍未达到高峰,（,7,）,。急性进展型脑梗死多有血流变指标异常；血黏度高，血小板黏附性强，纤维蛋白原升高及血管内皮损伤等易于血栓形成条件。其主要发病机制是血栓的扩延和形成,（,8,）,。而尿激酶能直接使纤溶酶原变为纤溶酶，起到纤维蛋白降解，血栓或（和）栓子的溶解作用，并具有降低血黏度，降低血小板黏附性，降低纤维蛋白原，改善血流速度，改善微循环的作用。多数人主张,6,h,以内溶栓可以最大限度减少梗死灶出血及避免再灌注损伤。也有人认为,24,h,以内小剂量溶栓治疗亦有效，安全，特别适用于急性进展型脑梗死，仍可达到缩小梗死灶，减轻脑水肿，改善神经功能的效果,（,9,）,。在卒中后,24,h,内，许多病人存在可逆的缺血半暗带，而决定时间窗的关键因素是侧支循环,（,10,）,。,对急性进展性卒中溶栓时间的观点（续）,综上所述，严格把握溶栓适应症，控制血压非常重要，一般控制在,180/100,mmHg,以下，时间在发病,6,h,以内进行溶栓治疗。但对进展性脑卒中和椎基底动脉系统脑卒中，溶栓治疗的时间可以放宽。但是疗效和风险共存，对于溶栓治疗应采取慎重的态度。并注意溶栓治疗相关个体化的问题，如时间窗的个体化，剂量的个体化，梗塞病理变化的个体化等，采取相关的个体化治疗，争取更好的溶栓效果。但对于低血压，低灌注性偏瘫不要溶栓。,治疗时间越早，效果越好，,“,时间就是生命，时间就是大脑,”,，从国内众多报导来看，溶栓治疗时间窗各家报道不一，在发病,6,、,12,、,24,、,72,h,不等，仍给予不同剂量的溶栓治疗，从疗效来看多数是满意的。,对椎基底动脉系统血栓的溶栓时间 窗的观点,椎基底动脉缺血性卒中占脑卒中的,20%,，死亡率达,90%,。由于椎基底动脉缺血性卒中预后差，其首选治疗方法仍难以确定，针对椎一基底动脉缺血性卒中设计的临床试验很少，仅限于动脉溶栓，且操作过程复杂，即使血管再通后仍有,50%,的死亡率。,Russel,认为动脉、静脉用药，两者无明显差别。,Davis,等用静脉溶栓治疗基底动脉梗塞,12,例，再通率,77%,。与国内报导结果相似，在椎基底动脉溶栓中发现，基底动脉尖型再通率高，而基底动脉中部、尾部，结合部则低。意识障碍越轻，溶栓效果越好，而治疗的成功常取决于缺血的时间，有人提出对推基底动脉的血栓溶栓的时间可以延长至,24,h,。,对急性脑梗塞晚期溶栓的观点,但限于目前的条件，很难做到全部患者在,6,小时内用药国外仅占,15%,（,18,）,。河北张东素报道对,80,例急性脑梗塞患者进行了晚期溶栓治疗，对,40,例发病在,1224,h,的急性脑梗塞采用小剂量尿激酶,3040,万,U,溶栓治疗取得了明显的疗效，特别是一周以内的疗效显著，总显效率达,88.8%,（,11,）,，与相关报道一致。,（,1213,）,所以在严格掌握适应症的前提下，急性脑梗塞（和进展型卒中）溶栓治疗的时间窗可以适当放宽，通过改善血流和建立侧支循环，挽救缺血半暗带，一般掌握对进展性卒中，溶栓时间可以延长至,12,h,左右。,对急性脑梗塞晚期溶栓的观点(续）,时间窗应根据：临床病情：若临床症状体征来的快而且重，治疗时间窗短（,6,h,之内）。而相对轻，进展快，（进展性卒中）时间延长至,12,h,。,梗死类型：栓塞如果在大脑中动脉主干、栓子大，治疗时间,3-4,h,，,栓子小，而且闭塞不完全，治疗时间可延长。侧支循环建立：如大脑中动脉深穿支闭塞，因是终末动脉，侧支循环差，治疗时间短，如大脑中动脉,M,2,M,3,段闭塞，由于大脑皮层侧支循环好，治疗时间可以超过,6,h,。,如果血管照影显示血管已通，但肢体功能还没恢复，常常是穿通动脉的栓塞；相反，血管未通，肢体功能已恢复，说明侧支循环已建立，或是责任血管没受累，根据偏瘫来确定动脉通与不通是不科学的。,溶栓药物及剂量,目前溶栓的药物主要有链激酶，尿激酶及,r-tpA,，,链激酶由于具有较强的抗原性和较高的出血率，国内已极少应用。,1997,年美国食品与药物管理局（,FDA,）,正式批准基因重组纤溶酶原激活剂（,r-tpA,）,可用于急性脑梗死的溶栓治疗，时间窗定为,3,h,之内，剂量为,0.9,mg/kg,静脉点滴。但由于其致死率及出血率较高且价格昂贵，美国国内权威人士对,rt-pA,的应用观点也不一致，我国专家认为对,r-tpA,溶栓治疗不宜期望过高，认为除了,3,小时的治疗窗的限制外，还有几个根本性的缺点。不能影响缺血后即刻发动的一系列的细胞与分子水平的生物学反应的进展。由于药物不是针对血栓形成的病理基础，而且半衰期很短，不能防止停药后血管再闭塞。溶栓如果成功，有可能引起新灌流性损害。强烈迅速的溶栓可引起体内与脑血管内凝血机制反跳性亢进，导致凝血与纤溶两大系统之间失衡。所以,r-tpA,难以在国内推广,。,尿激酶无抗原性，它能激活循环中的纤维蛋白酶原，使其作用于血栓表面，并迅速渗入血栓内部，激活血栓内的纤维蛋白溶酶原，是目前国内最为常用的溶栓药物。一般多采用静脉给药法。,剂量及方法,关于溶栓剂量，各家报道不一致。国家,“,九五,”,攻关课题，采用人尿提取的尿激酶,“,洛欣,”,作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的。用量,150,万,+,NS150ml,（,155,例），,100,万,+,NS150ml,（,162,例），均在,30,分钟滴完。采用欧洲卒中量表（,ESS,）,评分，结果，,150,万,u,优于,100,万,u,。,我院为,“,九五,”,攻关课题的协助单位，。严格按照统一标准入选病例共,38,例结果如下。,剂量及方法（续）,溶栓后各时间点,ESS,分值（,x,s,）,时间点,ESS,分值,溶栓前,50.33,15.2,溶栓后,2,h 70.67,24.88,24h 71.04,25.62,3d 71.78,25.99,7d 73.52,26.23,14d 74.67,25.81,30d 80.00,24.52,90d 83.85,22.22,150,万,u,治疗组,2,周内,ESS,分值明显高于,100,万,u,组（,P,0.05,），,后者又明显高于安慰剂组（,P,0.01,）；,90,天时，,150,万,u,与,100,万,u,治疗组无显著性差异，但治疗组明显高于安慰剂组（,P,0.01,）。,北海市人民医院神经内科,（,14,）,uk150,万组，予以,uk50,万,+,NS40ml,，,静脉推注，,30,分钟推完，之后,uk100,万,u,+NS100ml,静脉滴注,30,分钟滴完。另一组，,uk50,万,u,3,组，予以,uk50,万,u,+NS100ml,静脉滴注，,30,分钟滴完，连用,3,天。,结果：,uk150,万,U,组总有效率,53.3%,，,uk50,万,U,3,天组总有效率,80%,，说明延长溶栓时间是可行的。两组并发脑出血率分别为,13.3%,和,6.7%,，均未造成严重危害。,由于,uk,半衰期短，溶栓治疗后，虽然机体纤溶系统功能明显改善，但持续时间短，且血管内膜较粗糙，残存的血栓有强烈的促凝作用，这样就有可能增加了溶栓后血管再闭塞的发生率，如果在溶栓治疗的第,2,天，给予,uk5-10,万,u,。,可巩固疗效防止再梗塞。,提示：大剂量尿激酶,150,万静脉溶栓治疗时间窗应选择在病后,3-6,小时内，而小剂量溶栓治疗适用于急性进展性卒中（,624,h,）。,为什么血管再通后肢体功能不能恢复？,血管再通并不等于就恢复了供血，因为可能存在血管再通后无营养血流灌注现象，占,16%,。在缺血性脑卒中，低灌注的严重程度和持续时间才是决定最终脑梗死范围因素，