,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,PPT课件,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,溶瘤病毒,在肿瘤诊治中的应用,1,PPT课件,肿瘤,vs,病毒,2/3,：,RNA,病毒,逆转录病毒，可引起,爬行类（蛇）、禽类、哺乳类包括灵长类,白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺瘤等,1/3,：,DNA,病毒,包括乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和疱疹病毒、,乙型肝炎样病毒,等,2,PPT课件,与人类肿瘤发生关系密切的病毒,逆转录病毒（如,T,细胞淋巴瘤病毒，,HTLV,I,）,乙型肝炎病毒（,HBV,）,DNA,病毒,乳头状瘤病毒（,HPV,）,DNA,病毒,Epstein,Bars,病毒（,EBV,）,DNA,病毒,3,PPT课件,相辅相成，互为因果？,相生相克，亦敌亦友,？,肿瘤,vs,病毒：,Friend or foe,？,4,PPT课件,感染性疾病研究与防治,广东省高水平大学重点学科建设项目,汕头大学,5,PPT课件,必要性：发展现状和问题,新发传染病频发，缺乏有效的应对防控方法,肿瘤发生率有上升趋势，缺乏早期诊治方法,学科优势缺乏有效整合，资源利用率较低,粤东地区经济低迷，缺乏创新型高科技产业,6,PPT课件,基础研究,开发应用,新病原,发现与鉴定,项目简介,疫苗、化学药物、单抗、诊断,/,示踪试剂,（病毒与肿瘤）,新发传染病,未知新病原,致瘤病毒,病原进化,跨物种传播,致病机制,免疫防御,协同创新,人才培养,学科建设,平台与基地建设,7,PPT课件,8,PPT课件,针对传统病原学方法难以在短时间内实现对新型病原体进行准确鉴定的问题，通过完善病原体,高通量快速诊断平台,及,流行病学,调查平台，提高感染性疾病尤其是新发传染性疾病的,病原学,鉴定、诊治以及应对突发公共卫生事件的能力，研制开发相关的,诊断试剂,；,针对病毒性传染病普遍缺乏,特异性治疗手段,的问题，通过深入研究病原跨种属传播以及与,宿主互作的,分子机制,，开发新型抗病毒,药物和疫苗,；,针对目前肿瘤早期诊断困难、治疗特异性低下的问题，开发,病毒靶向载体,，用于,肿瘤的示踪诊断及治疗,。,研究内容,9,PPT课件,项目运行总体思,路：,研究方向,新发感染性疾病的病原学诊断、生态、进化、感染机制与致病机理研究,感染性疾病、炎症相关基因与肿瘤关系的研究及病毒载体在肿瘤示踪和治疗上的应用,打造三个学科联合体：,感染性疾病与免疫,感染与肿瘤,肿瘤与溶瘤病毒载体,10,PPT课件,1,）学科平台建设,2,）人才引进和培养,3,）基础研究,4,）应用开发研究,5,）对外交流与合作,项目建设,学科平台,人才,应用研究,基础研究,其,他,11,PPT课件,平台基地建设,高通量病原快速诊断与大数据分析平台,II+,至,III+,级生物安全实验室及实验动物平台,疫苗与人源单抗制备平台,高通量肿瘤特异嗜杀性病毒载体筛选平台,12,PPT课件,总体建设目标及社会意义,整体提高我国应对新发传染性疾病的防治能力及肿瘤早期诊断与治疗的能力；,全面提升我校临床医学以及转化医学水平，为我省的产业转型及升级作出具体贡献；,在产、学、研的良性循环中，努力打造国内一流，在局部领域达到国际领先水平的大学。,13,PPT课件,新城疫病毒与溶瘤病毒治疗,2015.09.29,14,PPT课件,溶瘤病毒,(oncolytic virus),An,oncolytic,virus,is a,virus,that preferentially infects and kills,cancer cells,.,具有复制能力的肿瘤嗜好性杀伤型病毒,15,PPT课件,溶瘤病毒,(oncolytic virus),利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终杀伤、裂解肿瘤细胞，而对正常细胞没有杀伤作用。,direct destruction of the tumour,cells,(lysis,or apoptosis,),直接感染并杀死癌细胞,release new infectious virus particles,复制并杀伤更多癌细胞,stimulate host anti-tumour,immune responses,激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞,优点：选择性、可自我复制、可改造、可多路径攻击癌症，同时破坏癌细胞的多种进程，并触发“旁观者机制”（安全性、耐药性、持续性？）,16,PPT课件,溶瘤病毒,(oncolytic virus),天,然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒,（,呼肠孤病毒,、,细小病毒,、,新城疫病毒,）,经人为改造,（,专化，强化和弱化,）,过，对肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒,（,甲型流感病毒，腺病毒，麻疹病毒和单纯疱疹病毒,）,1,：去掉毒性基因,（,弱化,、,安全,）,2,：加上特异识别癌细胞,的,特殊蛋白,（,专化,、,特异,）,3,：,加,入激活,针对肿瘤的,免疫基因,（强化、,效果,）,1991,，,第一个转基因溶癌病毒,（,HSV,）,报道,；,2006,，中国批准,H10,1,上市,17,PPT课件,History,-using wildtype or attenuated viruses,1904,The Lancet,：慢性白血病妇女，流感，病变白细胞减少，病情意外好转,1912,，,Ginecologia,Dr Depace,NG(Italy):,宫颈癌接种减毒狂犬疫苗，肿瘤自发消退、减小,1950s,，西尼罗河病毒、腺病毒天然弱毒株治疗,1970s,，水痘病毒,vs,急性淋巴性白血病,1970s,，麻疹,vs,白血病、,Burkitt,淋巴瘤、,Hodgkin,淋巴瘤,-potential risk for high pathogenic infections,18,PPT课件,History,-HSV-1 GM viruses,Herpes simplex virus 1(HSV-1),起步：,1991,Science,Martuza,RL et al,：,HSV-1,失活胸苷激酶基因（,TK,），裸鼠恶性脑胶质瘤,U87,治疗,第一代：,1716,毒株：,去除,ICP34.5,（,34.5,）神经毒基因，正常细胞可凋亡，病毒无法复制；肿瘤细胞,IFN,缺失，,PKR,低表达，病毒可复制并溶瘤,第二代：,F,及,G207,毒株：,进一步去除,ICP6,（编码核糖核酸还原酶大亚基），病毒无法正常复制；加入,hEndo-Angio,（人内皮抑素,-,血管生成抑素）,第三代：,G47,毒株：,进一步去除,47,基因，防止已感染肿瘤细胞出现免疫原性低下,19,PPT课件,History,-Adenovirus-GM viruses,腺病毒，,small genome,，,AdEasy,system,but relatively low replication,ONYX-015:,首个临床基因重组株（,1987,加州,Onyx,公司）；,*,去除,E1B55KD gene,，解除对,p53,的抑制,正常细胞：激活,p53,，病毒受抑制；,肿瘤细胞：,p53,缺失，病毒复制,H101:,世界上首个官方批准上市的溶瘤病毒药物（人,5,型,Adenovirus,，上海三维公司）,*,去除,E1B55KD,及非必需的,E3,基因,用于难治性晚期鼻咽癌（配合,5-FU,，顺铂姑息治疗）,第二代：,加肿瘤特异启动子（肿瘤特异抗原，端粒酶，生存素启动子，肝癌特异,AFP,启动子等）、抑癌基因（,IL-24,，,RNA pol III-dependent U6 shRNA,，,TRAIL,）,第三代：,进一步去除,E1B19KD,E1A bp924-947,，加载抑癌基因（,HCCS1,等）,改进：添加治疗基因（转基因治疗载体,+,溶瘤）,20,PPT课件,History,-Cowpox-GM viruses,1991,，,Cancer Gen Ther,Mastrangelo,MJ et al:,牛痘病毒,TK,中插入,GM-CSF,，选择性复制并激活,EGFR/ras,通路,2006,，,Mol Ther,，,Kim JM et al&Jennerex,公司,:,使用全球推广的牛痘病毒惠氏株疫苗构建,JX-594,毒株,2011,，,Nature,，,Breitbach,CJ et al:JX-594,临床试验：首次证明静脉注射后可持续且选择性抗肿瘤,21,PPT课件,大规模随机临床试验,黑色素瘤转移患者,III,期临床试验：,HSV-1(,编码粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF),头颈部肿瘤复发患者,III,期临床试验：呼肠孤病毒与紫杉醇、卡铂联用,针对,Sorafenib,治疗无效的肝癌患者,II,期临床试验：,JX-594 vs,支持疗法,2002,实体癌,I,期临床试验：,NDV PV701,（,14/62,例,430,月未复发）,2006,恶性神经性肉芽肿,I/II,期临床试验：,NDV2HUJ(,无严重不良反应，未恶化，,1,例三个月内完全缓解,),国外其他报导：,NDV-HUJ,、,NDV-73T,、,MTH68,、,PV701,等作为溶瘤病毒已经分别进入,、,期临床实验。,三期临床：安进（,Amgen,）,T-Vec,；,CG0070,（膀胱癌）；,Reolysin,（头颈癌）,22,PPT课件,新城疫病毒,-Avian,P,aramyxovirus,Type-1,（,Newcastlediseasevirus,NDV or APMV-1,）,Group:V(-)ssRNA,),Order:,Mononegavirales,Family:,Paramyxoviridae,Genus:,Avulavirus,Species:,Avian paramyxovirus,15-19kb,，,12 serotype,副流感,腮腺炎,麻疹,仙台,尼帕 亨德拉,副流感,犬瘟,23,PPT课件,APMV-1,的系统发育和进化,Class I,Class II,Class III,Novel,24,PPT课件,禽副粘病毒属的基因组结构,6,个结构蛋白,NP,：核衣壳蛋白,P,：磷酸化蛋白,M,：基质蛋白,F,：融合蛋白,HN,：血凝素,-,神经氨酸酶蛋白,L,：大聚合酶蛋白,SH,：小分子疏水性蛋白,IGS,：非转录基因间隔区,非结构蛋白特别是移码突变产生的,W,，,V,蛋白质表达可特异抑制鸡细胞的干扰素信号系统（,IFN,/,拮抗剂）,25,PPT课件,副粘病毒中主要基因及功能,NP,、,P,、,L,可形成三种复合物，,NP-NP,、,NP-P,、,NP-L,、,P-L,，参与病毒颗粒组建,基因,功能,NP,形成螺旋状核衣壳，保护,RNA,；,N,端为,RNA,结合域，参与核衣壳组装，,C,端富含磷酸化位点和抗原决定簇位点，能影响,NP,与模板,RNA,的结合；能分别与,P,、,L,以及自身组装形成复合物，参与病毒的转录与复制,P,与,NP,形成复合物后导致,NP,蛋白质构象发生改变，从而暴露出模板,RNA,，激活病毒基因组的复制,M,具有高度疏水性，主要连接病毒囊膜骨架与核衣壳蛋白，共同构成病毒脂质囊膜的内表面支撑物,F,与病毒的致病性大小密切相关，能促进病毒囊膜与宿主细胞膜之间的融合，也能使宿主细胞膜之间发生融合,HN,能识别并吸附靶细胞表面的唾液酸受体，也能进一步分解唾液酸受体，从而增进病毒粒子的迁移性，使病毒粒子更容