,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性乙型肝炎的治疗目标与策略,向承忠,慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠,1,HBV,感染的临床名词的定义和诊断标准,定义 诊断标准,一：慢性乙型肝炎,由,HBV,持续感染引起,HBsAg,阳性,6,月,的慢性炎症坏死性肝病。血清,HBVDNA100000,拷贝,/ml,分,HBeAg(+)HBeAg(-),。,ALT,、,AST,持续或间断性升高,肝活检显示慢性肝炎,二：非活动性,HBsAg,携带状态,肝内持续性,HBV,感染,HBsAg,阳性,6,月,不伴显著的、进行性的坏,HBeAg,阴性，抗,HBeAg,阳性,死炎症病变。血清,HBVDNA100000,拷贝,/ml,ALT,、,AST,持续正常,HBV感染的临床名词的定义和诊断标准,2,定义 诊断标准,三：乙型肝炎缓解,以前有,HBV,感染，不伴活动 已知有急性或慢性乙肝史,性病毒感染或疾病进展的病,HBsAg,阴性,毒学、生化或组织学证据。,HBVDNA,检测不到或水平很低,ALT,水平正常,四：乙型肝炎的急性恶化或“再燃”,转氨酶活性间歇性升高,10,倍,ULN,和基线值的,2,倍。,五：乙型肝炎的再活动,在已知的,非活动性,HBsAg,携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。,六：,HBeAg,清除,以前,HBeAg,阳性的个体中,HBeAg,消失,七：,HBeAg,血浆置换,在,HBeAg,阳性而抗,HBe,阴性的个体中,HBeAg,消失而出现抗,HBe,定义,3,全世界,20,多亿人口曾受乙肝病毒,(HBV),感染，大约有,3.5,亿呈明显慢性感染者，每年大约有,100,万慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我国有,1,亿多慢性感染者。,目前对慢性乙肝的长期抗病毒治疗已达成共识。但迄今为止，任何抗病毒药物或治疗都无法使所有患者达到并保持理想的治疗效果。,全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有3.5亿,4,治疗目标,HBV DNA,抑制与,HBeAg,血清学转换,治疗目标HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换,5,我国慢性乙肝治疗的长期目标在于,:,预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和,(,或,),肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。但是,如何减少肝功能失代偿,如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率,?,这就需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种因素进行分析,这主要包括,:,宿主因素如年龄、性别、免疫状态等,;,病毒因素如病毒载量、,HBV,基因型等,;,其他因素如嗜酒、吸烟等。,其中,HBV DNA,水平与乙肝病毒,e,抗原,(HBeAg),状态是决定患者预后最重要的独立因素。,我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能失代偿,预防和减少,6,2008,年版,APASL,（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指南,提出,慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标为“双达标”,即,HBV DNA,抑制与,HBeAg,血清学转换。此外国内外慢性乙肝治疗指南均建议,对于,HBeAg(+),患者,经核苷,(,酸,),类似物治疗出现,HBeAg,血清学转换后,应继续治疗至少,612,个月方可停药,这进一步明确了只有实现“双达标”才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和高,HBeAg,血清学转换的药物。,2008年版APASL（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指,7,2009,年,EASL,乙肝指南,治疗目标,乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、,HCC,的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果,HBV,持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学活动降低，肝硬化和,HCC,危险降低，该目的可以达到。但由于,ccc DNA,即环状,DNA,（,乙肝病毒前基因组,RNA,复制的原始模板）存在于受感染的肝细胞核内，,HBV,感染,不能完全被清除。,2009年EASL乙肝指南治疗目标,8,治疗终点,1.,对于,HBeAg,阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续,HBsAg,消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（,A1,）。,2.,在,HBeAg,阳性患者中，持久的,HBeAg,血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（,A1,）。,3.,未达到,HBeAg,血清转换的,HBeAg,阳性患者以及,HBeAg,阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持,HBV DNA,在检测不到水平或经干扰素治疗后，,HBV DNA,持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（,A1,）。,治疗终点1.对于HBeAg阳性和阴性患者，最理,9,HBeAg,血清学转换是免疫清除与疾病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。,HBeAg,血清学转换发生越早,肝硬化的发生率越低,40,岁和,50,岁患者人群中实现,HBeAg,血清学转换者的肝硬化发生率分别为,2.8%,和,33.3%,HBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的,10,240,例基线,ALT,正常但,HBeAg(+),患者长期随访显示，患者越早实现,HBeAg,血清学转换，其肝硬化发生风险越低,1.1%,4.1%,27.3%,33.3%,240例基线ALT正常但HBeAg(+)患者长期随访显示，患,11,抗病毒治疗的适应征：,抗病毒治疗的适应征：,12,一：,HBeAg(+)ALT2,倍,ULN(,正常上限）,HBVDNA20000IU/ml(1IU,约,5.6,拷贝,/ml),必须治疗，不必行肝活检。,一：HBeAg(+)ALT2倍ULN(正常上限）HB,13,二：,HBeAg(+)HBVDNA 20000IU/ml,，但,ALT,2,倍,ULN,，,不建议常规抗病毒治疗，除非他们有进展的危险因素,【,即,40,岁、有肝细胞,Ca,家族史、,ALT,正常范围,(,最高可达,2,倍,ULN)】,，应考虑肝活检，应开始治疗中,重度的坏死性炎症或纤维化,。,二：HBeAg(+)HBVDNA 20000IU/ml，,14,三：,HBeAg(-)ALT2,倍,ULN,，,HBVDNA 20000IU/ml,的慢性,HBV,感染病人有抗病毒治疗的适应征，不必进行肝活检。,三：HBeAg(-)ALT2倍ULN，H,15,四：,HBeAg(-),，,ALT,水平持久,1-2,倍,ULN,、,HBVDNA2000IU/ml,应做,肝活检，有中,重度的坏死性炎症或纤维化应治疗。,四：HBeAg(-)，ALT水平持久1-2倍ULN、H,16,五：,非活动性,HBV,携带者,【,即,HBsAg,阳性（至少,6,个月），,HBeAg,阴性，无显著肝脏炎症（炎症评分小于,4,分）。,ALT,水平持久正常、,HBVDNA2000IU/ml,者,】,无抗病毒治疗的适应征，转变致此状态是多数治疗成功病人达到的临床终点。,五：,17,六：,有,代偿性肝硬化,和,HBVDNA,水平可检出的病人（不管,HBeAg,状态）如,DNA2000IU/ml,治疗。,DNA2000IU/ml,只有,ALT,升高才治疗。,对于,失代偿性肝硬化,和,HBVDNA,可检出病人应与肝移植中心协作进行治疗。,六：,18,APASL,慢性乙肝治疗指南,2008,版概括,APASL慢性乙肝治疗指南2008版概括,19,药物治疗,药物治疗,20,现有的抗,HBV,药物主要可分为两类,:,干扰素,(,包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素,),与核苷,(,酸,),类似物,(,包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、,恩替卡韦及替诺福韦,),。,目前治疗药物的选择：（,口服药是治疗失代偿慢性,HBV,感染和预防晚期肝纤维化和肝硬化病人肝脏代偿的唯一选择,）,现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通,21,各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在,HBV DNA,抑制方面,核苷,(,酸,),类似物优于干扰素,其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强,而在,HBeAg,血清学转换方面,替比夫定则显示出最高的转换率。此外,研究还发现,采用替比夫定治疗的,HBeAg(+),患者出现,HBeAg,血清学转换后,继续巩固治疗,6,个月以上再停药,1,年的,HBeAg,血清学转换持久应答率达,86%,这说明,替比夫定,的高,HBeAg,血清学转换及强,HBV DNA,抑制给患者带来停药的可能。,各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HB,22,1年HBeAg血清学转换患者的比例,1年HBeAg血清学转换患者的比例,23,中国临床注册试验,1,年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制,HBVDNA.,0-1-2-3-4-5-6-7,恩替卡韦,替比夫定,阿德福韦 拉米夫定,-4.5,-5.5,-,4.8,-6.0,-5.2,-6.3,-5.5,HBeAg(-),HBeAg(+),中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制,24,替比夫定治疗基线,HBVDNA7.0log10,拷贝,/mlHBeAg(-),患者,2,年结果,100%80%60%40%20%0,2年时HBV DNA检测不到患者比率,2,年时耐药率,89%,3%,替比夫定治疗基线HBVDNA7.0log10拷贝/mlHB,25,韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较,入选标准,:,血清,HBV DNA107 copies/ml(COBAS Amplicor PCR,法,);ALT1.3ULN,且,10ULN,。,韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较,26,图,1,替比夫定组与恩替卡韦组治疗后,HBV DNA,下降情况相似,图1 替比夫定组与恩替卡韦组治疗后HBV DNA下降情况相似,27,图,2,两组患者游离病毒半衰期比较,图2 两组患者游离病毒半衰期比较,28,图,3,两组患者感染细胞半衰期比较,图3 两组患者感染细胞半衰期比较,29,基于,24,周病毒学应答的管理路线图,30,根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、优化治疗的关键是准确地确定监测时间点和监测指标。监测时间点是治疗后,12,周和,24,周,最有价值的监测指标是定量检测血清,HBV DNA,。根据,12,周监测结果确定是否有原发性治疗失败,根据,24,周监测结果预测早期应答,包括完全病毒学应答、部分病毒学应答以及不充分病毒学应答。,根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、优化治疗的关键是准确地,31,原发性治疗失败的定义为治疗,12,周时血清,HBV DNA,下降,1 log copies/ml,。完全应答、部分应答、不充分应答的定义分别为治疗,24,周时血清,HBV DNA300 copies/ml,、,300,且,10000 copies/ml,、,10000 copies/ml,。,原发性治疗失败的定义为治疗12周时血清HBV DNA下降,32,将依从性差的患者排除后,对于原发性治疗失败患者,建议改变治疗方案。对于完全病毒学应答者,建议按原方案继续治疗,且每,6,个月检测一次患者的血清,HBV DNA;,对于部分病毒学应答者,继续原方案治疗,每,3,个月检测一次患者的血清,HBV DNA,再根据检测结果决定是否改变治疗方案,;,对于不充分病毒学应答者,则应改变治疗方案,包括联合应用无交叉耐药的药物,并且每,3,个月检测一次患者的血清,HBV DNA,。,将依从性差的患者排除后,对于原发性治疗失败患者,33,总结 慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功能失代偿,减少和预防肝硬化和,(,或,),肝细胞癌的发生,延长患者生存时间,;,短期治疗目标为“双达标”,即,HBV DNA,抑制与,HBeAg,血清学转换。现有的药物临床试验结果表明,在众多抗,HBV,药物中,替比夫定和恩替卡韦在强效病毒抑制及高,HBeAg,血清学转换率方面最具优势。在初始治疗前,应对患者进行充分评估,并根据个体化治疗原则选择治疗策略,以便获得更高的,HBV DNA,抑制率及,HBeAg,血清学转换率,从而提高患