单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,百色市人民医院消化内科 黄培宁,药物性肝炎,治 病,致 病,“,是药三分毒”,药物性肝损害,:,是指在治疗过程中，应用,治疗剂量,的药物所引起的肝脏损害。是医源性疾病的最主要类型之一。,药物性肝损害的发病率和死亡率,药源性肝损,国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的,10,15%,，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,老年人更易发生药物性肝损害,其它肝炎,90,药物性肝损害,10,（一般人群）,其它肝炎,60,药物性肝损害,40,（,50,岁以上人群,）,在美国，药物性肝损害的发病率和死亡率很高,药物性肝炎约占住院肝病患者的,5,;,占成人肝病患者的,10,;,美国,25,的暴发性肝衰竭是由药物引起的，其中,病死率高达,50,50%,死亡,药物性,25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,我国药物性肝损伤的发生率,我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率虽低于国外，但并不少见,全国,13,个地区,16,个中心回顾性调查，,2000,年,-2005,年成年住院病例。,急性药物肝损伤：,1376,例，重症药物性肝损伤,80,例（,5.81%,），死亡,17,例（,1.24%,）。,抗结核药物,21.9%,，中药制剂,20.6%,。,1100,种以上的药物已经,明确,可以导致药物性肝病,中草药,同样可以导致严重的药物性肝病,(,国内报道约占药物性肝损害的,20%,30%,),肝损害药物的种类,Jonathan G Stine&James H Lewis,，,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011,肝损害的常见药物,解热镇痛药：,阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松等,抗菌药：,大环内酯类药，四环素,磺胺,磷酶素等,抗结核药：,异烟肼,利福平,吡嗪酰胺等,抗肿瘤药：,硫唑嘌呤、氨甲碟呤、,5-,氟尿嘧啶等,内分泌药：,口服避孕药、甲睾酮、抗甲状腺药,降糖类药：,磺脲类（第一代、第二代）甲苯磺丁脲、格列苯脲,抗痛风类：,别嘌呤醇,精神类疾病用药：,氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静,麻醉药：,氟烷、氯仿、甲氧氟烷等，,中草药类：,常见损害肝脏的中草药（部分）,雷公藤,昆明山海棠,千里光,苍耳子,艾叶,蓖麻子,一叶秋,油桐子,黑面叶,相思子,望江南子,野百合,鱼藤,合欢皮,猪屎豆,苦楝子,苦楝皮,贯众,钩吻,及己,黄药子,藤黄,大风子,常山,薄荷,棉花子,喜树,马桑叶,冬青叶,地榆,小柴胡汤,麻黄,大白屈菜,石蚕属植物,金不换,阔叶灌丛叶,鼠李糖,番泻叶,芫花,土荆芥,萱草根,丁香,天花粉,2000,年版中国药典,中草药已成为药物性肝损害的主要因素之一,天然药物没有副作用纯属误导！,降血糖药物,抗癫痫药物,镇静催眠类药物,抗哮喘药,减肥药,其它,格列苯脲格列齐特苯乙双胍二甲双胍,卡马西平,苯巴比妥,苯妥因安定,丙戊酸钠多虑平,地西泮,阿普唑仑司唑仑,三唑仑,强的松,芬氟拉明安非拉酮麻黄碱,咖啡因,去氧麻黄碱,四黄素,西地那非,氯氮平,可卡因,吗啡,苯丙氨等,中成药与保健品中检出的化学药品,需要,排除中成药或保健食品中掺加化学药品问题后,才能开展我国纯中药制剂肝毒性的专项研究,5.5,常见肝损害药物及特点,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,抗,生,素,类,大环内酯类：,阿奇霉素,、,螺旋霉素、红霉素、利君沙,多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在,10,20,天发生肝损害，再次使用,48,小时内迅速出现损害。发热、,腹痛,、,黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。,药物直接毒性、,过敏反应,四环素类,：,四环素,土霉素,4,10,天发生。包括肝损害、,氮质血症、胰腺炎,。,病死率较高。,药物直接毒性,喹诺酮类,：,环丙沙星,氧氟沙星,1%,肝细胞损伤和胆汁淤积,药物直接毒性,表,1,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,抗,生,素,类,-,内酰胺类：,头孢菌素、青霉素类,5%,潜伏期,1,6,周,。,肝细胞损伤和胆汁淤积。,特异质反应,磺胺类：,柳氮磺胺吡啶,0.51%,在,14,30,天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。,病死率,10,。,免疫介导的,过敏反应,抗结核类,抗结核药,：,利福平,异烟肼,12.9%,易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在,1,2,月后发生，以消化道症状为主要表现，,病死率超过,10,。,利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸,。,毒性代谢产物,表,2,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,解热镇药：,扑热息痛,、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等,14.1%,与剂量过大、醉酒有关，潜伏期,1,天至数月。病死率高，美国,10,自杀者服用。以肝细胞损伤为主。,胃黏膜损伤、胃溃疡、出血,药物直接毒性、,特异质,抗肿瘤药：,丝裂霉素、环磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘧啶药,14.9%,细胞损伤与胆汁淤积。,慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。,药物直接毒性,抗甲亢药,：,他巴唑,、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等,2.12%,2,4,周出现。,除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。,与甲亢性肝炎鉴别,药物直接毒性、,过敏反应,表,3,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,降糖药：,优降糖、拜糖平、,曲格列酮,等，,(,磺酰脲类,),55%,潜伏期,1,6,个月之间。,肝细胞损伤和胆汁淤积。,与糖尿病性肝病鉴别,药物直接毒性（硝基苯基）,过敏反应,女性激素与口服避孕药：,40%,消化道症状、瘙痒、黄疸。,肿瘤、血管损害、胆石症。,细胞损伤与胆汁淤积。,药物直接毒性,抗精神病药物,：,氯丙嗪、奋乃静,12%,1,5,周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多见。多,1,2,月痊愈。,免疫介导的,过敏反应,抗惊厥、癫痫药物：,苯妥英纳、卡马西平、丙戊酸钠,潜伏期,1,周,4,年不等。,发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率,30,免疫介导的,过敏反应,表,4,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,抗抑郁药：,阿米替林,托洛沙酮,14.1%,肝细胞损伤与胆汁淤积,药物毒性,镇静药：,安定,佳乐定,少,以胆汁淤积多见。,心,血,管,用,药,抗心律失常药,奎尼丁、异搏定、胺碘酮,9.8%,肝细胞损伤与胆汁淤积,与心源性肝病鉴别,中毒及免疫损伤,抗高血压药：,甲基多巴、肼曲嗪等,25%,降脂药：,苯氧芬酸类,表,5,药物种类,发病率,临床特点,发病机制,麻醉类药：,氯仿,、,氟烷 异氟醚,55%,由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。,多急性发作，病死率高,约,50,。,常表现发热、黄疸等。,中毒及免疫性,损伤,中草药,：,黄药子、雷公藤、首乌、柴胡、大黄、,青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、泽泻、寄生、苍耳子等。,发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。,中毒及免疫性 损伤,表,6,药物 毒性代谢物 肝损害,（,中毒性肝损害）,药物直接肝毒性,药物间接肝毒性,药物在肝内生物转化 肝毒性复合物,（免疫反应介导的肝损害）,过敏特异超敏反应,代谢特异质性,肝,药物性肝损害的发生机制,中毒性肝损害,短期内（数日）引起急性肝损害,与个体敏感性无关,与剂量相关,潜伏期较短，可预测性,可复制成动物模型,如对乙酰氨基酚,免疫反应介导的肝损害,(,特异体质反应,),大多数药物为苯类,仅在少数患者产生肝损害,与个体敏感性有关,与剂量无关,引起肝病潜伏期变化大,(,数周,数月,),很难复制动物模型,如,苯妥英,、异烟肼,药物性肝损害的病理,急性肝炎：,肝细胞气球样变性，,嗜酸性粒细胞浸润,慢性肝炎：同慢性肝炎,脂肪变,(,胺碘酮,丙戊酸,NSAIDs,四环素,),纤维化和,肝硬化,(INH,甲基多巴,甲氨蝶呤,VIt A),胆汁淤积,肉芽肿,(,别嘌呤醇,卡马西平,保泰松,),血管病变,(,避孕药,同化激素,白消安,吡咯烷碱,),肿瘤,(,硫唑嘌呤,避孕药,同化激素,白消安，氯化烯,),药物性肝损伤的临床分型,（国际共识会议意见，,1989,）,伍百贺,药物性肝病的诊断与治疗进展,2008,肝细胞型,ALT,3,ULN,ALT/ULN,ALP/ULN,5,&,胆汁淤积性,ALP 2ULN,&,混合性,ALT3ULN,&,ALP,2ULN,22,项）,外周血嗜酸性细胞增加（,6%,）或白细胞增加,药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性,偶然再用药再次发生肝损,+,或,+,项可确诊，如,+,或,+,项则拟诊,1978,年，日本“肝和药物”研究会首先提出,DILI,的诊断标准：,药物性肝病简易临床量表,Maria,评分系统,给以下指标打分,时间顺序,排除其他病因,肝外表现,再次给药,文献报道的药物,总分,-6,20,分,结果判定,肯定,:17,分,很可能,:14,17,分,可能,:10,13,分,不太可能,:6,9,分,除外,:6,分,Maria VAJ,Victorino RMM.Hepatology 1997,临床思路一：,临床分析排除标准,是否完全排除肝损伤的其他病因？,应追问患者既往病史及嗜酒史。,除外其他疾病引起的肝脏损伤。,肝炎病毒（包括,HAV,、,HBV,、,HCV,、,HDV,、,HEV,、,CMV,、,EBV,、,Herpes,病毒）感染,胆道病变,酒精性肝损伤,低血压，休克，心力衰竭，自身免疫性疾病,遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致的肝损伤等,任晓非，急性药物性肝损伤诊断方法及评价，安徽医药，,2008,临床,思路二：时序性,是否具有药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征？,药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。,急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征是：,首剂用药至发生肝损伤的时间一般在,5,90,天内；,停药后肝脏生化的异常升高指标一般迅速恢复；,再次服用该药后又出现肝脏生化指标明显异常（再用药反应阳性）。,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？,在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据,对于肝毒性不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依此作为诊断的参照信息,临床思路三：药物说明书,药物性肝损伤的诊断,基本条件,有药物暴露史及与之相一致的潜伏期,排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常,一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清,ALT,应于,2-3,周后开始逐步下降，并于,30,天内不再上升，其,他血清肝功能指标亦应有所改善,药物性肝损伤的诊断,参考条件,肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；,血象显示嗜酸性粒细胞增多,(,大于,6%),；,组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润等；,偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；,药物性肝损害的预防,药物性肝损害,重在,预防,严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应,不要同时使用几种有肝损害作用的药物,在用药过程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标，尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者,对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量,曾患药物性肝病的患者应避免再次使用诱发药物,1.,立即停用有关药物和可疑药物,;,2.,促进药物清除和应用解毒剂,;,3.,抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂,4.,免疫抑制剂治疗：强的松,5.,肝功能衰竭的治疗；,6.,支持治疗,药物性肝损伤的治疗,轻型病例可在停药后迅速恢复。,减量使用，密切观察病情变化。,一、停用相关药物,药物肝损伤的停药指征,停药指征：,ALT,或,AST,8ULN,ALT,或,AST,5ULN,，持续,2,周以上,ALT,或,AST,3ULN,，并且,TBL,2ULN