Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,难治性高脂血症的处理(chl),第一页，共34页。,难治性高脂血症,定义?,血脂降低(jingd)不理想,严重高脂血症,TG极高,TC极高,TG和TC均极高,Lp(a)升高,第二页，共34页。,影响药物(yow)降脂疗效的因素,外部因素(yn s),饮食因素(yn s),服药时间,药物相互作用,遗传因素(yn s),第三页，共34页。,一、外部(wib)因素,在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因(yunyn)是外部影响因素。,而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。,部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药,第四页，共34页。,Simons 等观察(gunch)结果,尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显(mngxin)不良反应，,但约有30病人在服用他汀类药67个月后停止服用此类药物。,Simons LA,Simons J,McManus P,et al.Discontinuation rates for use of statins are high.Br Med J 2000;321:1084.,第五页，共34页。,饮食(ynsh)的影响,服用他汀类药物时,饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。,他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用?,服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。,少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物(shw)治疗有关。,第六页，共34页。,饮食胆固醇吸收(xshu)的影响（一）,摄入高胆固醇食物时，,大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，,而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，,也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。,提示：人群(rnqn)中存在对食物胆固醇高反应者和低反应者。,第七页，共34页。,饮食胆固醇吸收(xshu)的影响（二）,对食物胆固醇高反应者，体内(t ni)基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，体内(t ni)基础胆固醇合成率高。,遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。,第八页，共34页。,服用他汀药物(yow)的时间,可能影响该类药物的降脂疗效。,肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点(tdin)，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。,而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。,第九页，共34页。,药物(yow)相互作用的结果,如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用(hyng)，则会使他汀为类药物降脂疗效减少;,若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。,第十页，共34页。,内在因素(yn s)：临床试验时所观察,内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素，,因为此时饮食(ynsh)变化和依从性改变已控制在最小的程度。,第十一页，共34页。,内在(nizi)因素,很可能是由于HMG CoA还原酶活性代偿性增加。,反映HMG CoA还原酶或其表达调节物质(wzh)如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？,第十二页，共34页。,基础与临床(ln chun)相关研究,有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。,Apo E4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。,ONeil等观察应用阿托伐他汀10mg治疗(zhlio)高胆固醇血症，其降低LDL-C的幅度与治疗(zhlio)前肠道胆固醇的吸收呈反比。,第十三页，共34页。,饮食因素(yn s),如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。,数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效(lioxio)。,而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。,反映HMG CoA还原酶或其表达调节物质(wzh)如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？,ATP III:TG500mg/dl(5.,而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，,影响药物(yow)降脂疗效的因素,第二十六页，共34页。,遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。,血脂降低(jingd)不理想,降低(jingd)肠道胆固醇吸收的措施,由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG-CoA活性低下是继发的。,难治性高脂血症的处理(chl),饮食胆固醇吸收(xshu)的影响（一）,胆固醇与甘油三酯均匀性升高,降低(jingd)胆固醇从肠道吸收,他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般(ybn)人群差。,由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG-CoA活性低下是继发的。,动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。,第十四页，共34页。,降低(jingd)肠道胆固醇吸收的措施,药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。,但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该药物作为降胆固醇的长期治疗(zhlio)用药。,第十五页，共34页。,非药物性胆固醇抑制剂,包括植物固醇和STAOLS。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收(xshu)。,许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低1015。,第十六页，共34页。,胆固醇吸收(xshu)抑制和胆固醇合成抑制联合应用,数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效(lioxio)。,与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。,第十七页，共34页。,严重(ynzhng)高甘油三酯血症,诊断(zhndun)标准,ATP II:TG1000mg/dl(11.5mmol/L),ATP III:TG500mg/dl(5.8mmol/L),积极控制的重要性,防治急性胰腺炎,第十八页，共34页。,Circuation,2002,105:,延长释放(shfng)Extended release12 g,数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效(lioxio)。,也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。,因为此时饮食(ynsh)变化和依从性改变已控制在最小的程度。,第三十一页，共34页。,影响药物(yow)降脂疗效的因素,53 g (crystalline),他汀类(较大(jio d)剂量),血脂降低(jingd)不理想,血脂降低(jingd)不理想,通过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。,依泽替麦治疗(zhlio)纯合子FH的疗效,益多酯（etofylline clofibrate),多利酯,他汀类(较大(jio d)剂量),而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。,TG升高(shn o)的原因,高碳水化合物饮食(点总热量60%),几类疾病(jbng)(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征),某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂类药、大剂量受体阻滞剂),各种遗传性脂质异常,第十九页，共34页。,ATP III:治疗(zhlio)极高TG（500 mg/dL),治疗的目标:预防急性胰腺炎,极低脂饮食(15%总热量摄入),通常需服用降低TG的药物(yow)(贝特或烟酸),第二十页，共34页。,生活方式(fngsh)治疗尤为重要,控制饮食量,减轻体重,限制(xinzh)脂肪摄入,戒酒,第二十一页，共34页。,降TG药物(yow),贝特类,烟酸(yn sun)类,鱼油类,第二十二页，共34页。,贝特类,(,又称苯氧芳酸类）,氯贝特(clofibrate)，安妥(n tu)明,吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡,非诺贝特(fenofibrate)，力平之,苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他,益多酯（etofylline clofibrate),多利酯,利贝特（lifibrate)，降脂新,辛普贝特（ciprofibate）,第二十三页，共34页。,烟酸(yn sun)（Niacin),药物剂型 Drug Form Dose Range,立即释放(shfng)Immediate release1.53 g (crystalline),延长释放(shfng)Extended release12 g,（本悦）,持续释放(shfng)Sustained release12 g,第二十四页，共34页。,药 物,LDL-C,TG,HDL-C,Lp(a),烟 酸,5-25%,20-50%,15-35%,20,30,他 汀,18-55%,7-30%,5-15%,贝 特,5-20%,20-50%,10-20%,树 脂,15-30%,可 变,3-5%,对TG，烟酸(yn sun)与贝特类强度相当,主要(zhyo)降脂治疗疗效比较,第二十五页，共34页。,严重(ynzhng)高胆固醇血症,第二十六页，共34页。,LDL-C特别(tbi)高(190 mg/dL),原因和诊断,遗传疾病,单基因家族性高胆固醇血症,家族性载脂蛋白B-100缺陷症,多基因高胆固醇血症,家系调查(dio ch)发现受影响的亲属,第二十七页，共34页。,处 理,降LDL-C药物,他汀类(较大(jio d)剂量),他汀类+烟酸(本悦),他汀类+依泽替麦,他汀类+丙丁酚(畅泰),他汀类+胆酸隔置剂+烟酸,第二十八页，共34页。,依泽替麦,(EZETIMIBE),新一类(y li)较安全的胆固醇吸收抑制剂。,如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。,该药在进行临床试验，初步结果表明，该药10mg/d可降低LDL-C20。,第二十九页，共34页。,依泽替麦治疗(zhlio)纯合子FH的疗效,血脂,他汀,-80(n=17)*,依泽替麦,加,他汀,-40/80(n=33)*,P,绝对值变化,(mg/dL),百分数变化,(%),绝对值变化,(mg/dL),百分数变化,(%),直接,LDL-C,-20.2,-6.7,-66.0,-20.7,0.007,计算的,LDL-C,-19.9,-6.6,-68.0,-21.4,0.01,总胆固醇,-19.3,-5.3,-72.7,-18.7,0.01,Circuation,2002,105:,第三十页，共34页。,严重(ynzhng)混合型高脂血症,以胆固醇升高为主,他汀类（大剂量）,他汀类+烟酸,他汀类+贝特类,以甘油三酯升高为主,贝特类,贝特类+鱼油(y yu),贝特类+他汀类,烟酸+他汀类,胆固醇与甘油三酯均匀性升高,他汀类+烟酸,他汀类+鱼油(y yu),第三十一页，共34页。,高,Lp(a),血症,第三十二页，共34页。,第三十三页，共34页。,第三十四页，共34页。,