单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PCI术后药物干预安全性考虑,PCI术后药物干预安全性考虑,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题,造影剂性肾病与他汀,肝功能异常与他汀,他汀的药物相互作用,目 录PCI术后他汀干预的安全性问题,造影剂肾病的定义,造影剂肾病(CIN)是指血管内使用碘造影剂后2-3天引起的不能以其他原因解释的急性肾功能损害,诊断标准：患者血管内注射造影剂48小时后血清肌酐(Scr)比造影前增加25%-50%，或Scr增加0.5-1.0 mg/dL(44.2 mmol/L)。,Scr常于造影后的24-48小时升高，于3-5天出现峰值，7-10天恢复到基线水平，80%的患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭。,Am J Med Sci.2007;334(4):283-90.,造影剂肾病的定义造影剂肾病(CIN)是指血管内使用碘造影剂后,CIN的风险因素,典型风险因素：,患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、充血性心力衰竭；,新风险因素：,代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症；,尚有争论的风险因素：,使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、肾移植、糖尿病肾功能正常者、使用低渗造影剂的CIN高危人群和肝硬化患者。,J Urol.2007;178(6):2277-83,CIN的风险因素典型风险因素：J Urol.2007;17,CIN的危害,CIN已成为继外科手术、低血压之后医源性急性肾功能衰竭的第三位原因,1,CIN的发生使患者的住院天数、住院费用有所增加，甚至还增加患病率和死亡率,2,J Vasc Interv Radiol.2001;12(1):3-9,Tech Vasc Interv Radiol.2006;9(2):42-9,CIN的危害CIN已成为继外科手术、低血压之后医源性急性肾功,风险,积分,CIN,风险,透析,风险,5,7.5%,0.04%,6-10,14.0%,0.12%,11-16,26.1%,1.09%,16,57.3%,12.6%,Mehran et al.JACC 2004;44:1393-9.,低血压,IABP,CHF,年龄 75岁,贫血,糖尿病,造影剂用量,危险因素,5,5,5,4,3,3,总分,每 100cc,3,1分,CIN风险评分,血清肌酐 1.5mg/dL,4,eGFR 60ml/min/1.73 m,2,40 60 2,20 40 4,20 6,eGFR 60ml/min/1.73 m,2,=,186 x(SCr),-1.154,x(年龄),-0.203,X(0.742 女性)x(1.210,美国非洲裔),预测,或,IABP=主动脉内球囊反搏术,CHF=慢性心力衰竭,风险CIN透析 57.5%0.04%6-1014.0%0.,CIN 风险评分&1年死亡率,风险分组：,风险评分：,5,6-10,11-15,16,Mehran et al.JACC 2004;44:1393-9.,低危 中危 高危 极高危,CIN 风险评分&1年死亡率风险分组：Mehran et,10,mg,-2,-2,-2,-4,-0.8,-2,-2,-2,-2,-2,-1,0.4,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,20,mg,40,mg,10,mg,20,mg,40,mg,10,mg,20,mg,40,mg,10,mg,20,mg,40,mg,安慰剂,80,mg,80,mg,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,血清肌酐的绝对变化,mol/L,均值,临床对照试验中血清肌酐水平自基线至最后一次就诊时的变化,-2,-2,-2,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,所有的基线值和最后一次就诊时血清肌酐水平都在正常范围内,62-124,mol/L(0.7-1.4 mg/dL),瑞舒伐他汀对血清肌酐的影响与其他他汀相似,10-2-2-2-4-0.8-2-2-2-2-2-10.4-,瑞舒伐他汀对肾功能的维护,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,p0.001，短期和长期治疗中瑞舒伐他汀 10mg,20mg 及40mg，与基线相比,66,67,68,70,70,71,67,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,基线,GFR,治疗中,GFR,GFR,变化,(mL/min/1.73m,2,),瑞舒伐他汀 10,mg,瑞舒伐他汀 20,mg,瑞舒伐他汀 40,mg,安慰剂,64,64,68,64,69,基线,GFR,治疗中,GFR,短期对照临床试验,(8,周,),长期开放治疗,(,96,周,),n=2909(10 mg),n=371(,安慰剂),n=1432(20 mg),n=2107(40 mg),n=893(10 mg),n=119(20 mg),n=109(40 mg),短期对照临床试验及长期开放治疗中安慰剂和,瑞舒伐他汀,治疗的患者,GFR,(,肾小球滤过率,),的变化,瑞舒伐他汀 5,mg,n=637(5 mg),65,n=263(5 mg),瑞舒伐他汀对肾功能的维护Vidt DG et al.Car,瑞舒伐他汀对肾功能的维护,mL/min/1.73m,2,；,基线时阴性 为,无或痕迹,，阳性为,1+,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,0,1,2,3,4,5,6,年龄,岁,性别,高血压,GFR,2,型塘尿病,尿常规蛋白,GFR,的变化均值,(,mL/min/1.73m,2,),65,65,男性,女性,是,否,是,否,阴性,阳性,60,5 X ULN,P=0.75,(n=1389),3-5 X ULN,Fellstrom B et al.N Engl J Med 2008:360;1395-1407,瑞舒伐他汀不影响EASD患者的肾功能,(n=1387),P=0.99,5 X ULNP=0.75(n=1389)3-5 X UL,目 录,介入心脏病学时代的开启,PCI术后他汀干预的安全性问题,造影剂性肾病与他汀,肝功能异常与他汀,他汀的药物相互作用,目 录介入心脏病学时代的开启,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,*,P,0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,John C.LaRosa,et al.N Eng J Med.2005;,Early release,阿托伐他汀对肝功能的影响(TNT研究),高剂量阿托伐他汀80mg治疗，肝酶异常增加6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。,1.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。,转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞?)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,老年,性别,并存疾病(包括肝病),联合用药,饮酒,他汀的种类,他汀诱导肝酶异常的原因他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时,他汀相关肝酶异常的转归,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，,70%仍可自行下降,(一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤,及肝衰竭有关,他汀相关,肝酶异常,他汀相关肝酶异常的转归减量/停药,即使不调整剂量，肝酶增高者,他汀相关转氨酶异常的处理,合并严重肝损伤和肝功能不全症象者,不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理,他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者,轻度增加，无需停药,半月内连续2次 3ULN，减量或换药,其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀,联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,他汀相关转氨酶异常的处理合并严重肝损伤和肝功能不全症象者,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,他汀治疗过程中肝功能的监测(国外),肝脏安全性检查：,基线检查：开始治疗前,复查：开始治疗后12周，或剂量增加后12周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床,达标、安全,未达标,6-12月,复查,调整剂量,达标、安全,4-8周,复查,6-12月,复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,他汀治疗过程中肝功能的监测(中国),开始药物治疗时,安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全未达标6-12月复查调整剂量 达标、安,大鼠原始肝细胞和培养的成纤维细胞中,IC,50,值与,log,比值,10,5,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,10,-2,10,-1,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,log,比值,3.3,-0.14,*,3.3,0.54,*,IC,50,(nM),对数标尺,肝细胞,成纤维细胞,各类他汀类药物的肝脏选择性,Buckett et al.,(2000),*P正常上限的3倍,Brewer HB.Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K,氟伐他汀,(20,40,80mg),瑞舒伐他汀,(10,20mg),洛伐他汀,(20,40,80mg),阿托伐他汀,(10,20,40,80mg),辛伐他汀,(40,80mg),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),ALT 正常上限 倍(%),ALT正常上限3,倍,*,:LDL-C,降低的百分比幅度,瑞舒伐他汀治疗，肝脏影响小*连续检测2次升高正常上限的3,1.Brewer HB.Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K,2.Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀的肝脏安全性,虽然肝转氨酶升高不常见，但被认为是他汀类药物治疗的并发症之一,临床试验中10-40mg 瑞舒伐他汀引起的血清转氨酶*显著性升高的发生率很低(0.2%)，与目前已上市的其他他汀类药物中所观察到的发生率相似,1,2,*在2个连续场合发生ALT 3 x ULN,1.Brewer HB.Am J Cardiol 200,他汀肝脏安全性的评价,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物,ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性,他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全,从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性,相对而言，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更好,他汀肝脏安全性的评价目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题,造影剂性肾病与他汀,肝功能异常与他汀,他汀的药物相互作用,目 录PCI术后他汀干预的安全性问题,药物安全性至关重要,在美国,每年发生超过,200万,例严重的药物副反应（ADRs）,每年有,10万,人死于药物副反应,ADRs是第,4,位的死因,超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故,在医院中的 ADRs，其中,35%,原因为药物相互作用，是可以预防的,Lazarou J et al.JAMA 1998;279(15):1200-5.,Gurwitz JH et al.Am J Med 2000;109(2):8794.,药物安全性至关重要在美国Lazarou J et al.J,American Society of Health Systems Pharmacists:,Patien