,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈,Antigen presenting cells and,Antigen processing,南开大学医学院,Medicial College Nankai University,抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈Antigen prese,1,概念、种类和特点,抗原提呈,：,指APC将抗原加工处理，降解为多肽片段，以抗原肽-MHC 分子复合物的形式提呈给T细胞的过程。,(Antigen processing),抗原提呈细胞：,又叫辅佐细胞(accessory cells)。指能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给淋巴细胞的细胞。,(Antigen presenting cells,APC),概念、种类和特点抗原提呈：(Antigen process,2,专职抗原提呈细胞：,能组成性表达MHC II类分子，具有较强的抗原,提呈作用的细胞。,包括：DC、M、B,非专职抗原提呈细胞:,执行抗原提呈时，非组成性表达MHC II类分子，,抗原提呈能力弱的细胞。,包括：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞。,专职抗原提呈细胞：,3,第一节 抗原提呈细胞的特点,一 树突状细胞,（Dentritic Cells,DC),二 单核-巨噬细胞,（monocyte-macrophage),三 B淋巴细胞,专职APC,第一节 抗原提呈细胞的特点一 树突状细胞（Dent,4,一、树突状细胞（1）,1973年Steinman和Cohn首次分离出，因表面具有星状多形性或树突状突起的形态而得名，具有其他细胞所没有的形态特点和运动能力(motility),分布非常广泛.,一、树突状细胞（1）,5,树突状细胞（2）,膜表面高表达MHC类分子能移行至淋巴 器官和刺激初始T细胞活化使之增殖，并具有一些相对特异性表面标志。,树突状细胞（2）,6,树突状细胞（3）,机体内功能最强的抗原提呈细胞，能够刺激初始（nave)T细胞，进行增殖，因此DC是机体适应性T细胞免疫应答的,始动者,。在免疫应答中具有独特的地位。,树突状细胞（3）,7,树突状细胞（4）,与单核/巨噬细胞(MPS)属于相关但是截然不同的细胞谱系,不仅形态学上,在表面标记、抗原提呈、诱导适应性免疫方面都不同,树突状细胞（4）,8,（一）、表面标志：,尚未鉴定出特异的表面标志,主要的特征性标志：CD1a、CD11c、CD83,综合判断：形态学,组合性细胞表面标志,MLR能刺激初始T细胞增殖,（一）、表面标志：,9,（二）,来源、组织分布、与分类,多能造血干细胞,淋巴样干细胞,骨髓样干细胞,NK/T,B,淋巴系DC,髓系DC,Mo,中性粒细胞,髓系DC,巨噬细胞,1、来源,GM-CSF和IL-4,CD40L和IL-3,（二）来源、组织分布、与分类多能造血干细胞淋巴样干细胞骨髓样,10,2、DC的组织分布：,除脑以外的全身脏器，仅占PBMC的1%以下。,（1）朗罕细胞 位于皮肤表皮中，胞浆中有特征性“网,球拍”状细胞器即“Birbeck颗粒”。,（2）滤泡状DC 位于淋巴结及脾生发中心的B细胞区。,（3）并指状DC 位于淋巴结副皮质T细胞区。,（4）隐蔽DC 存在于血液和淋巴液中。,（5）胸腺DC 存在于胸腺中，富含MHC-II类抗原。,（6）外周血DC DC的游离型，可能为过路细胞。,分布部位：,2、DC的组织分布：分布部位：,11,上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC,郎格汉斯细胞(Langerhans cells),存在表皮和胃肠上皮组织中,细胞表面表达MHC类抗原、Fc,R、C3bR。,上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成,12,颗粒呈长杆状、或网球拍状.内有纵向致密板,颗粒呈长杆状、或网球拍状.内有纵向致密板,13,IDC表达高水平的MHCII类分子和共刺激分子B7，,具有激活T细胞的能力。,并指状树突细胞（interdigitating DC,IDC）,存在于淋巴组织的胸腺依赖区,IDC表达高水平的MHCII类分子和共刺激分子B7，并指状,14,B cells,FDC,滤泡树突细胞（follicular DC,FDC）,存在于淋巴滤泡,淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞,B cellsFDC 滤泡树突细胞（follicular D,15,3、DC的分类：,(1)髓样树突状细胞（myeloid-derived DC,MDC),(2)淋巴样树突状细胞（lymphoid-related DC,LDC),不成熟MDC,成熟MDC,LDC的发育和成熟过程尚不清楚,成熟LDC,DC的分化和发育分为两种阶段，即不成熟和成熟阶段,3、DC的分类：(1)髓样树突状细胞（myeloid-der,16,不成熟DC,从血液或骨髓单个核细胞直接分离的DC，始初缺乏典型的DC许多特征，其个体大，无明显的树突，类圆，活动慢，低表达MHC-II，缺乏免疫刺激分子，且是T细胞的弱刺激物，但可以有效摄入可溶性蛋白。,成熟DC,（1）高表达MHC-I，MHC-II分子以及恒定链（Ii）,（2）高表达多种与T细胞共刺激分子B7-1（CD80）、B7-2,（CD86）、ICAM-I（CD54）、CD40,（3）高表达辅助T细胞粘附与接触的粘附分子LFA-3,（CD58）。另外，CD1a和CD83则是人成熟DC的标志。,不成熟DC,17,形态星型无规则树枝状突起,抗原摄取能力强无,肌动蛋白条索有无,胞浆内MC含量多少,表面MHC类分子少多,表面FcR水平高低,表面协同刺激分子表达水平低高,（CD54,CD58,CD80/86,CD40,CD25,CD83),IL12分泌水平（,TH1型应答主导因子,）低高,活化初始T细胞能力无强,不成熟DC和成熟DC的特性比较,不成熟DC成熟DC,形态星型无规则树枝状,18,(三）、MDC的分化、发育、成熟及迁移（migration),前体阶段未成熟阶段迁移阶段成熟阶段,胎肝、脐血、骨髓、外周血,（髓系DC),实体器官,非淋巴组织上皮,输入淋巴管、外周血、及淋巴组织中，启动T细胞产生免疫激发（IR）。,二级淋巴器官中,抗原提呈刺激初始T细胞,未成熟阶段,：膜受体的表达(FcR,甘露糖受体等),胞内重要细胞器,（,MC,合成,MHC类,分子etc）,分泌趋化、炎性因子,(三）、MDC的分化、发育、成熟及迁移（migration),19,MDC前体,血流,非淋巴组织,分化,非成熟MDC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和,泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工,抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,MDC细胞成熟并迁移进入局部淋巴组织T富集区,摄取、处理和加工抗原的能力变弱,但提呈抗原能力逐渐增强,(,LPS,IL-1,GM-CSF,TNF-a),神经酰基鞘氨醇(ceramide),提供关闭DC抗原捕捉功能的信号,再度经淋巴液入血,MDC前体血流非淋巴组织分化非成熟MDC定居上皮组织、胃肠道,20,二 单核-巨噬细胞,触发应答阶段,当病原体等异物与静止状态的M表面受体接触，M活化，增生、趋化并吞噬异物。没有MHC-II类分子表达，无提呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能。,启动兴奋阶段,应答的M受淋巴因子等第一类信号启动成为兴奋或启动的M，此时具有提呈抗原功能,激活发展阶段,兴奋的M在受到LPS、IFN-、分枝杆菌等第二类信号刺激后，成为活化M，产生TNF及溶细胞蛋白酶等物质，具有杀伤活性,二 单核-巨噬细胞 触发应答阶段 当病原体等异物与静止,21,抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈ppt课件,22,三、B细胞,B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗原给CD4+Th细胞，也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用,机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞,SmIg与抗原具有高亲和力,从而可以高度特异性地浓缩非己抗原.尤其对低浓度抗原,B 细胞是一类有效的APC.,三、B细胞 B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效,23,抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈ppt课件,24,第二节 抗原的处理和提呈,内源性抗原（endogenous antigen),外源性抗原(exogenous antigen),一抗原的摄取,根据来源：,第二节 抗原的处理和提呈内源性抗原（endogenous a,25,巨噬细胞和不成熟DC摄取外源性抗原的机制：,1.吞噬作用(phagocytosis),细胞摄取直径大于0.5,m,m的颗粒性物质和微生物的一种方式,2.吞饮作用(pinocytosis),(1)微胞饮(micropinocytosis),涉及胞膜内侧面的网格蛋白(clathrin),胞饮泡,(pinosome)直径大约0.1,m,m几乎所有细胞,(2)巨胞饮(macropinocytosis),胞饮泡(pinosome)直径大约1-3,m,m,可承载大量外,源性液体和溶质_巨噬细胞和DC,(3)受体介导的内吞（endocytosis）:PRR（DEC-205）,etc.,巨噬细胞和不成熟DC摄取外源性抗原的机制：1.吞噬作用(ph,26,B cell摄取：,非特异的胞饮,抗原特异性受体BCR介导,B cell摄取：非特异的胞饮,27,二抗原的加工处理,外源性抗原经MHC II类分子途径,内源性抗原经MHC I 类分子途径,二抗原的加工处理外源性抗原经MHC II类分子途径内源性抗,28,（一）内源性抗原经MHC I 类分子途径：,内质网,多肽,8-10aa,降解,蛋白酶体,内源性抗原,抗原肽转运体（TAP1/2),转运,多肽,MHC,高尔基体,抗原肽MHC,抗原肽MHC,细胞膜,病毒,胞内寄生菌(虫),分泌,（一）内源性抗原经MHC I 类分子途径：内质网多肽降解蛋白,29,(二）外源性抗原经MHC II类分子途径：,外源性抗原,内体,转移,蛋白酶,降解,多肽片段,14-20aa,溶酶体,转移,多肽片段,MHC,恒定链li,内质体腔,转移,MHC li,降解,内质网,MHCCLIP,解离,HLA-DM辅助,MHC,细胞膜,酸性,(二）外源性抗原经MHC II类分子途径：外源性抗原内体转移,30,HLA-DM不仅催化CLIP，使之从HLA-DR沟内解离且有分子伴侣功能，使HLA-DR分子稳定；对peptide有编辑(editor)作用，使分子及浓度均适宜的多肽结合于DR沟内，不适宜者则不能结合；HLA-DR分子尚能选择具有适于锚定在DR沟内的多肽的作用，从而多方面保证适宜的多肽结合于MHC class分子沟内，以备活化适宜的Th细胞。HLA-DO有抑制HLA-DM的催化作用。HLA-DO增强HLA-DM分子对多肽的选择，使适者结合于MHC class分子沟中。,HLA-DM不仅催化CLIP，使之从HLA-DR沟内解离且有,31,蛋白酶体,抗原肽转运体,Ab MHC结合部位,Ab MHC结合部位,内质体腔,（Ii）恒定链引导,蛋白酶体抗原肽转运体Ab MHC结合部位Ab MHC结合部位,32,内腔,胞质液,Rough endoplasmic reticulum,内腔胞质液Rough endoplasmic reticul,33,脂类经CD1途径（非经典MHC提呈途径）,外源性抗原,内体,转移,蛋白酶,降解,多肽片段,糖脂类抗原,内质体腔,CD1,细胞膜,脂类经CD1途径（非经典MHC提呈途径）外源性抗原内体转移蛋,34,内体,脂类,内体脂类,35,DC功能最强的抗原递呈细胞：,（1）摄取，处理并呈递抗原,（2）能合成大量的MHC-II类分子,（3）具有表达、摄取和转运抗原的膜受体，如DEC-205（4）能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区域，具,有一